“死亡队长”- 肺结核的前世今生与来龙去脉（十）

十. 虎牢关三英战吕布 – 肺结核的药物治疗

上回书说到了1946年链霉素的随机对照临床研究证明了其抗结核疗效，并为后世药效学研究树立了随机对照双盲试验这一标杆。路蹚出来了，马上开始飞奔！1949年对氨基水杨酸发现抗结核疗效。1952 年异烟肼发现抗结核疗效。1954年吡嗪酰胺发现抗结核疗效。1955年环丝氨酸发现抗结核疗效。1962年乙胺丁醇发现抗结核疗效。1963年利福平发现抗结核疗效……喷薄而出！到现在还有卡那霉素、万古霉素、喹诺酮类药物等等所谓“二线药物”（“一线药物”失灵后再用）就不一一列举了。这里面最重要的一个，也是发现过程很有意思的一个是异烟肼。

异烟肼加另外三种抗菌药是当今抗结核治疗的首选用药方案。在美国，异烟肼单独使用被用作对潜伏感染的人做预防性治疗。作为一种化学物质，异烟肼在1912年被两位匈牙利化学家Hans Meyer 和Josef Mally在布拉格合成，目的在于获取他们的博士学位。随后的40年里没人在意这种化学物质的存在。

把异烟肼跟抗结核药物相联系，缘起于人们对磺胺类药物的改进。上回书里提到过，磺胺用到能毒死人的大剂量才有点抗结核活性，不是一种实用的抗结核药物。但这也提示了一种可能，调整磺胺的分子结构，找到一种毒性低，抗菌活性强的化学类似物就可以成药了。按照这个思路，人们找到了缩氨基硫脲，有改进但仍不理想。再找结构类似的分子式，就看到了异烟肼。戏剧性的是，还不是一个人想到了这个沉睡了40年的化合物，是三家大制药公司：罗氏，施贵宝和拜耳制药公司的研发人员都盯上了异烟肼！1951年，三家制药公司几乎同时，然而是互不知情，分别独立地找到各自临床试验伙伴测试异烟肼的抗结核活性。最后罗氏的动作最快，最先确定了疗效的存在并在1952年以“雷米封”（Rimifon）的商品名推出了新药，名噪一时。接下来当然是三家公司打官司，抢专利，结果专利谁也没给。

异烟肼的故事提示着当代医药科学已经进入了一个新的阶段，科学发现上的个人英雄主义时代已经过去。跨专业的团队协作，良好协调管理下的系统推进才是现代科技进步的实现方式。个人的才华与智慧起到的是一砖一瓦，一颗螺丝钉的作用，在系统构架下发挥不可或缺的作用。而这个不可或缺是指岗位功能的不可或缺，而不是指生物人的不可或缺，这地球离了谁都照样转。

看完历史故事再回到现实。上回书里讲过链霉素抗结核有效，但不是非常的有效，关键原因在于细菌很快地出现耐药现象，使曾经有效的药物变得无效。那异烟肼如何？实验研究带来了好消息。异烟肼在杀菌性能上比链霉素更好，并且细菌产生耐药的几率更低。链霉素产生耐药菌的几率大约是1/1X107，而异烟肼大约是1/5X109，二者相差500倍！

细菌耐药是治疗失败的根本原因。细菌数量众多，即使绝大多数被杀死，只有几个因耐药而活下来，它们也会很快繁殖出众多的后代，并且这些后代都是耐药菌。体外培养时，细菌密度最多可以达到109每毫升。也就是说，如果单用链霉素，1毫升里面就可以有100个耐药菌！即使单用异烟肼，发成耐药菌残留的即会也很高。所以现在的肺结核治疗策略是从一开始就多药联用，首选方案是：

强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，隔日1次，共2个月，用药30次。

继续期：异烟肼、利福平，隔日1次，共4个月，用药60次。

看到没，一下子就上四种药联用！两个阶段总共持续半年！

耐药菌的问题是对抗各类细菌性感染、传染病的共同难题，但在肺结核的治疗中尤为突出。还没有其它感染一经诊断就需要四种抗菌药联用的。冷战年代，前苏联的战争理论中有个“斧头战略”。其内容大意是，一般人之间的冲突、争斗都是逐渐升级的，从口角开始，升级为拳脚相加，再升级为动刀子，最后穷凶极恶互相抡斧头。这样的争斗过程，两人之间最终谁胜谁负是难以预料的。如果其中一方早就下定决心，不惜一切代价要在争斗中最终获胜，最佳策略是在对手还在使用低烈度手段，比如抡拳头甚至瞎吵吵时，咱就突然一斧头把他劈死，根本不给他武力升级的机会！

抗结核治疗一上来就四种药联用，这就是个典型的“斧头战略”。前面说过，时至今日，肺结核还是会死人的，全世界每年死180万，其中中国占4万。为啥会死人呢？因为细菌会耐药。细菌是活的，会因应环境的压力而变化，变得更加适应环境而生存下去。抗菌药物用了几十年，耐药菌也越来越多。现在对异烟肼和利福平都耐药（所谓MDR）的结核杆菌已经不罕见，并且已经出现了同时耐受三种以上药物的结核杆菌（所谓XDR）。对一位特定患者而言，咱们事先不知道感染他的结核杆菌是不耐药的呢，还耐一、两种药的。此时比较安全的策略就是料敌从宽，一“斧头”确保把敌人消灭光，不留后患。

多药联用还可以把细菌产生“诱导耐药”的几率降到最低。“诱导耐药”的发生是个低概率事件，比如万分之一。但一旦发生染数，细菌感目众多，一万个细菌里出现一个耐药的并非难事。而这个耐药的幸存者很快就成千上万地繁殖起来。此时即使换药，耐药筛选过程很快又会重演一遍。如是反复几次，医生就会黔驴技穷，无药可用。XDR菌株横空出世，感染不可阻挡，患者撒手人寰。可见，一个一个地贯序使用抗菌药物不是个好的治疗策略。好办法从最开始就4药联用。假设每种药发生“诱导耐药”的概率仍然是万分之一，即使出现了耐一种药的细菌，它也会被另三种药杀死。只有出现同时耐四种药的细菌，它才可以活下去，繁殖起来。这个概率有多少呢？是万分之一乘以万分之一乘以万分之一乘以万分之一，等于一亿亿分之一！感染细菌数目再多也多不到这个程度，不大可能诱导产生XDR菌株。

可惜！理想如此丰满，现实总是辣么骨感！不是所有患者都能承受这么多药物联用所产生的副作用。也有很多患者就是那么吊儿郎当，吃几天药，感觉稍好就不吃了。这些人多半最终就上了肺结核造就的死亡名单。

吃这么多种药，倒不必担心药费付不起，至少在中国公民在中国不用担心。在中国，抗结核药物是政府向患者是免费提供的。但药不是糖豆儿，免费也没人爱吃。如何让患者持续认真地遵医嘱吃上半年药是肺结核防控工作中的一大难题。逼急了，就采用人盯人战术。1991年开始，WHO开始推行所谓DOT策略（Directly Observed Therapy），至少在强化治疗期间，社区工作人员（咱中国叫“督导员”）隔天就去患者家盯着他服药。

经过几千年的艰苦奋战，自从百多年前确定了病原体以后，肺结核对人类的危害终于被基本控制住了。但是，越来越汹涌的耐药菌的出现，与其它疾病的邪恶联盟（首恶是艾滋病），其气势汹汹的势头已经好几次使业内专家们大呼“白死病”有死灰复燃的迹象。我们当前在肺结核的防控中都在面临着哪些挑战呢？

欲知后事如何，且听下回分解。