“远古寄生者”如何重塑人类基因组 | 科技前线

人类基因组中，真正用于编码蛋白质的序列不足2%，其余大部分曾被视为“垃圾”DNA。那么，这些海量序列从何而来？为何长久存在于基因组中？它们是否仍在活动？

此前研究发现，其中近一半是源自“寄生”的古老病毒——逆转座子。经过漫长的共进化，这些远古“入侵者”与人体逐渐形成了微妙的“相生相克”关系。

近期，中国科学院生物物理研究所研究团队，首次在体外捕获正处于活跃逆转座状态的LINE-1，并通过结构生物学与生物化学等方法，揭示了其从RNA“复制”到“选择性粘贴”至基因组新位置的关键分子原理。

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“破坏者”还是“塑造者”？

逆转座子在基因组中占据如此高的比例，得益于它们可通过“复制—粘贴”式迁移来进行扩增，即以RNA为模板逆转录生成cDNA，再将其插入基因组的新区域。

逆转座子的活动会挤占基因组空间、破坏基因功能、引起突变、导致疾病等，因而逆转座子通常被“封印”在异染色质等区域，以维持基因组稳定。

但越来越多的研究显示，它们可充当新的基因调控元件，并在胚胎、神经系统发育等过程中发挥重要作用。

因此，解析逆转座子如何运行的工作机制，有助于学界更好地理解生命的发生和进化，并为衰老和癌症等疾病的研究治疗提供新的突破口。

▲逆转座子LINE-1的工作机制

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“选择性粘贴”的机制

迄今，人类基因组中唯一仍具自主逆转座能力的是LINE-1，在基因组中占比高达17%。

研究表明，LINE-1难以在稳定的双链DNA上切割产生缺口，但可以高效利用DNA复制过程中形成的分叉结构。相比之下，具体DNA序列对其切割活性影响较小。

这种特性仅在人类LINE-1中可观察到，这解释了LINE-1能几乎遍布人类基因组的关键原因，也体现了其在进化过程中的独特性。

▲DNA复制关联的LINE-1逆转座过程

研究团队进一步利用活跃的LINE-1富集了宿主RNA这一现象，通过对这些RNA进行测序，系统分析了所有可被转座的靶标。

结果显示，除了逆转座子自身，大量功能基因的RNA也会被逆转录。这意味着，一旦LINE-1异常激活，其影响可能远超既往认识，并对基因组稳态产生深远影响。

这项研究厘清了逆转座子靶向并整合入基因组的核心分子机制，为理解衰老和癌症中的基因组紊乱及潜在干预提供了理论依据。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu3433

来源：中国科学院生物物理研究所