COVID船新版本前瞻 (二)

 上一篇文章里漏粘贴了一个段落，是讲下一个阶段共同演化热门位点的

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COVID船新版本前瞻 评论 17 国际

但是单独开个文章又太短了，索性重新梳理一下新冠流行以来的版本趋势：

首先是“缓慢”的氨基酸突变(Amino Acid Mutation)版本中不同变种之间的相互取代，具有传播能力优势(代际间隔短、复制能力强等等因素决定)的毒株将会脱颖而出，取代掉先前的优势株。它们的毒性和传播能力基本毫无相关性，不过致病力高的毒株会得到额外的关注，并得到WHO颁发的希腊字母版号，但并不意味着致病力弱的就可以令人松一口气了，这些看似不起眼的、貌似“温和”的毒株由于不受重视，被放任传播，然后在不为人知的角落里猥琐发育，大多数我们叫得出名字的毒王都是这么慢慢从看似菜鸡的祖辈里“养”出来的。(其实包括2019年的“未知乙型流感”到“未知电子烟白肺病”再到年末的新冠原始株，毒性和传染能力都是一点一点在增强的，新冠大流行后仍然是同样的剧本)。

超长分支的某个B.1变异株，苟起来修炼多年，跨越了数个大版本，终于出山

它带有74个氨基酸突变，其中32个位于刺突蛋白(S)。图来自Ryan Hisner老师

进入Delta的版本以后，趋同演化(Convergent Evolution)的态势就已经出现，由于此时躺平各国基本采取了放任感染的策略，“疫苗+突破感染”这样的歪路子在这个版本里确实能节省投降地区的经费开支。受到了这样选择压的新冠此时就开始点“免疫逃逸”的科技树了，在这段时间里就出现了全球各地毫无关联的测序中同时出现诸如S:N460K、S:F490S之类的趋同演化，这些都能显著降低“疫苗+突破感染”形成的免疫能力。

2022年11月发现的船新版本的Beta，作者是肯尼亚医学研究所KEMRI的George Githinji

具有6个同义和16个非同义突变，大量与Delta和Omicron的热门突变雷同

在这个大版本中，药物手段的介入有效降低了死亡率，疫苗的介入降低了感染率和重症率，怎么看都像是好事，怎么看新冠都是就要咩了亡了，但是魔鬼总是藏在细节里。你所想的“共存”：病毒与人类相安无事；实际上的“共存”：病毒拿宿主当培养皿不断穷举法试错制造突变。长期未能清除体内新冠病毒的患者很容易培养出妈都不认识了的玩意儿，一测序就是一个大长条的阴间变异。带有一长串爆发式变异的情况通常被称作“跃迁”，Saltation，比起一次一个的Mutation这可带劲多了。除了长期未能清除的感染，滥用小分子药物和单抗同样能制造跃迁式变异。

就在Delta的变异株在弗林切割位点附近疯狂试探(这个位置附近的变异很容易造成合胞能力、致病性陡增)的同时，一款高度怀疑从其它物种回传的变种开始迅速取代这些前浪们。

物种回传是另一种快速获得跃迁式变异的方式，这款被称作Omicron的变种拉开了新版本的序幕。在这个版本中，不同的Omicron变异毒株不再是互相取代的模式，而是一种合作竞争(Coopertition)关系，占据高份额的毒株挤压其它毒株的份额，受到排挤的毒株通过“抄作业”的方式(实际上是受到选择压被逼迫趋同演化)获得增强传播能力的突变，再反过去欺压原本的施压者。被清理出局的失败者也不是就完全消失了，它们现在有了一个参与复活赛的机会，这就是重组(Recombinant/Reassortment)，这是又一种快速获得跃迁式变异的方法，一旦患者同时被两种以上的毒株感染(也有可能是长期未能清除病毒的患者感染上新的变种)，有不小的概率会产生重组株。而这个版本最开始的Omicron走的大多是免疫逃逸路线，大大增加了重复感染的风险，也就是增加了重组株出现的概率。

大量免疫逃逸的趋同演化的结果就是不给“疫苗+突破感染”这个歪门邪道任何活路，换句话说这个版本“修复了上一个版本通过疫苗及突破感染增强中和抗体滴度的Bug”，千万别再说这是“小疫苗”、“益生菌”了。

从现在的情况来看，凑够5~7阶的免疫逃逸就足够让哪怕是二价(Bivalent)的加强针都只剩下防重症的功能了，7阶以上属于能力值溢出，于是在2022年末，原本只在S1亚基(S蛋白14-685位点)上做文章的Omicron们现在开始扩大了探索范围，开始折腾起了S2亚基(S蛋白686-1273位点)，以及刺突蛋白以外的包括开放阅读框架(Open Reading Frame, ORF)、核衣壳蛋白(Nucleocapsid Protein, N)、非结构蛋白(Non-Structure Protein, NSP)这些相关研究极少，甚至完全空白的区域了，换句话说，Omicron点完了传播能力，准备开始给致病性加点了。

不知道大家还记不记得之前提过一嘴北美废水监测发现了一些新玩意

请见：

新的Omicron变种非标命名出来了，顺便一提北美废水监测又发现新玩意了 评论 5 国际

文章结尾提到的S:F486P就是XBB.1.5的定义突变，而Marc Johnson大佬的废水检测报告老早就出来了，而这个S:F486P最早其实大半年前就出现过。(所以国内的废水监测赶紧搞起来啊，它除了能#查询当前版本还能对未来的风险有一定的预测能力)

提前从废水中测得的S:F486P突变，当时甚至还没有XBB更别说XBB.1.5了

类似S:F486P能力的还有S:Q498R和S:N501Y这样的组合，它们单独出现时只会造成减益，但是组合出现时因为氢键的关系反而能增强受体结合的能力；此外还有BA.4和BA.5家族中常有的S:R493Q，以及为BA.2.75家族提供了增强受体亲和力的S:N460K，这些都将是下一个小版本的热门突变/组合。

此外还有那篇文章中提到的神秘突变S:Y453F，现在基本上可以肯定它是另一个能显著增强hACE2受体结合亲和力的突变了，目前已经出现在DN.1.1 (BQ.1.1.5.1.1)的一个正在通过Pango提名的变异株上，所以已经领先一代的BQ家族或许不需要走S:F486P这条艰难的路也能增强受体结合亲和力了，在废水监测中已经少量出现的该突变或许会很快出现在其它BQ家族的分支上以应对XBB.1.5给与的压力，这样的话XBB.1.5想要称霸全美的难度又得到了提升。

受体结合亲和力的增强意味着这些变种获得突变的能力得到了进一步增强，这样一来哪怕不靠物种回传、滥用小分子药物/单抗施以选择压等等“开挂”手段，靠着自身能力都有可能快速开枝散叶，哪怕XBB.1.5本身并没有石锤太多的致病性增强(病毒的毒性需要至少6个月的时间去全面评估，而6个月都够大多数地区感染2~3轮了，too little too late)，并不意味着它们的后代不会有。

比如，装死了好一会的WHO开年就立了一个大flag：

在Severity and clinical considerations(严重程度和临床考量)一栏中，WHO认为

XBB.1.5 does not carry any mutation known to be associated with potential change in severity (such as S:P681R).

“XBB.1.5并不携带已知的增强致病力的突变，如S:P681R”

结果这个“指导性”风险评估文章才发出没几个小时就出现了XBB.1.5+S:P681R的测序了(EPI_ISL_16491509)，摊手。建议砖家们不要瞎建议了，冠爷专治这个。