COVID船新版本前瞻

从未知原因的电子烟病毒开始算的话，现在已经是新冠流行的第四个年头了，离人类走出疫情似乎越来越远。

新的天梯榜，可以看到几个国内流行的变种BF.7.14，BA.5.48，BA.5.49

由于一时半会还没有竞争对手所以有了不符合自身实力的排名

总结一下上一年的COVID19的演化史，病毒学家们提出了“变种汤”(Covid Variant Soup)这样的趋同演化(Convergent Evolution)的概念，由于US CDC的刻意淡化(Just common cold/Mild)以及WHO的不作为，人们不得不把一整锅汤都叫做“奥米克戎”，而这锅汤里含有677个奥米克戎变种以及89个奥米克戎重组株变种(每天都在迅速增加)，它们的性质各不相同，偏偏要被当作同一种东西来讨论，仿佛它们的传播能力、致病性等等都是一尘不变的，极大地误导了公众。

既不神圣，也不罗马，更非帝国的神罗甚至不如桶装水

把一大锅变种都叫做奥米克戎来讨论就是这样的谬误

有人说了，难道这锅汤不都是B.1.1.529的分支吗，问题是WHO有过给同一祖系的不同分支给与不同希腊字母编号的前例，比如Gamma、Zeta、Theta属于一根藤上(B.1.1.28)的三只瓜，分别都得到了希腊字母编号；此外Kappa和Delta也是同一根藤(B.1.617)上的不同分支，也都同样得到了不同的希腊字母编号。

为什么同样是B.1.1.529这跟藤上出来的五兄弟，就没有这样的待遇了？除了老三(BA.3)以外哪个不是大杀四方，而BA.1、BA.2、BA.5更是全球制霸，这三兄弟不比起其它有WHO编制的强吗(Delta除外)？

新冠可不管这届不行的裸猿是不是唯心主义，WHO这样的国际组织是不是搞歧视性政策，轻视它的存在，它就会慢慢发育直到搞出大新闻，直到让疫苗、单抗纷纷失效。

矩状系统发生树，可用看到COVID19的演化速度在加快

换做放射状系统发生树，可以看到所谓的Omicron是个多么庞大的谱系

尤其是BA.5产生了众多的分支

现在的COVID19已经分化到了离谱的程度，拿最新的XBB来说，它的抗原距离已经大到难以中和的程度了，就这样仍然要被称作奥米克戎，丝毫不管这样的讨论是否还有价值。

根据 doi 10.1016/j.cell.2022.12.018 Figure S3 

以及 10.1126/sciimmunol.abq4450 Fig. 4 修改

上图是由中和血清数据制作的新冠变种与相近的严重急性呼吸道综合征相关β冠状病毒(SARSr-Betacoronavirus, sarbecovirus)的抗原图谱，方框表示中和血清位置，坐标轴为抗原距离，任易方向上的一个抗原距离单位(Antigenic distance unit, AU)对应于中和抗体ID50滴度的两倍变化。D614G为B.1株的标志性突变，WIV1为Bat SL-CoV-WIV1的简写，是宿主为蝙蝠的SARS-CoV-1的原始株；被怀疑是SARS-CoV-2中间宿主的穿山甲携带的是Pangolin SARSr-CoV-GD，但是它离COVID19野生型(Wild Type，WT)的测序相似度还不如Bat BANAL-52。

部分裸猿乡愿地奢望与新冠共存，只是看了这么多随后发生的越来越离谱的症状，以及它会造成免疫系统的紊乱由此导致的与其它疾病共感染的案例，不禁要问一句：但是代价是什么？

趋同演化/共循环

在COVID19进入第三年的版本之前，不同变种之间是竞争的模式，更具传播优势的毒株会把其它的变异株甩在身后，最后养出的蛊王是兼具传播性和致病力的Delta，Lambda和Mu。不过等到从其它物种回传裸猿的Omicron出现以后，大多都被拍死在了沙滩上。

在进入船新的版本之前，COVID19趋同演化的现象其实就已经出现了，当时在全球的很多地方，在毫无关联的病例中(尤其是Delta的子株AY系列)出现了大量的趋同变异，只不过后来的奥米克戎BA.1海啸把大家的注意力都吸走了。等到BA.2的浪潮似乎就要过去后，人们发现全球各地出现了BA.2、BA.4以及BA.5家族共同争夺份额的情况。

Daniele Focosi教授制作的Omicron“趋同演化”图

这段时间人们发现Omicron的各个分支都在朝着免疫逃逸的方向疯狂演化，于是就有了“天阶序列”，根据计算病毒学(Computational Virology)大佬Jesse Bloom的分析，将刺突蛋白的受体结合域(Receptor-Binding Domains, RBD)中那些热门的突变位点做了一个总结，只要突变出现以下位点：R346，K356，K444，V445，G446，N450，L452，N460，F486，F490，Q493，S494，每获得任何一个这些位点的突变则称为“一阶”。

目前这套模型最高只有12阶，但这并不代表COVID19就只有这么点免疫逃逸的潜力，因为RBD仅仅是刺突蛋白(共1273个位点)的结构上的一小段(位点319~541)，除此之外还有更多其它结构上的突变位点并没有算入在内，比如同样是刺突蛋白中的氨基端结构域(N-Terminal Domain，NTD，位点14~305)的Y144Δ等。

根据不同变种的“阶位”可以大致估算出它们的相对增长优势，阶位越高的变种流行起来的可能也越大，这段时间内具有这样特点的大概有BF、BJ、BN、BQ、BR、CH。

与此同时，COVID19的另一种变异方式开始大量出现，就是重组，被BA.2压制的BA.1和被BA.1压制的Delta(AY)借此实现了秽土转生。重组株的出现标志着宿主可能被不同的毒株同时感染，同样意味着这几种毒株直接的交叉免疫几乎不存在了，靠着疫苗+突破感染试图获得更高的中和抗体的邪路(至少到Delta时期如果身体能扛得住的话这个歪路子确实有点效果)至此已经走不通了。

一代毒王的诞生

在南亚次大陆这个神奇的地方，不得不说新冠可能真不是什么太严重的问题，面对那边还未解决的甲类传染病，新冠可能真的是Mild，也就意味着那里无论养出什么毒株都不要奇怪。

6月初，印度开始上传一些跃迁式突变的BA.2子系，其中包括BA.2.74、BA.2.75和BA.2.76，根据曹老师的分析BA.2.75的hACE2受体结合亲和度(hACE2 binding affinity)非常高，意味着它在宿主体内发生突变的能力又增强了。

BA.2.75比起BA.2增加了刺突蛋白上的K147E, W152R, F157L, I210V, G257S, D339H, G446S, N460K, R493Q这些突变。它的一个子系BA.2.75.3又获得了S:R346T。然后在它的后代中又得到了S:F490S，也就是BM.1.1.1。

几乎是与此同时，BA.2.75的一些子系和BA.2.10的子系BJ.1里都出现了一些带S:F486P的变异，此时有关于486位点的探讨还仅限于免疫逃逸，这个F486P比起F486S来说要损失一些免疫逃逸能力，当时并未能引起足够的重视。

不久后在新加坡发现了一个BM.1.1.1和BJ.1的重组，据推测它形成于南亚次大陆，发现时离它在新加坡肆虐已经不远了。这个重组株被PANGO委员会命名为XBB。

图为Emma Hodcroft老师对XBB重组和继续演化的示意

可以看到虽然BA.2.75的子系和BA.2.10的子系虽然都有一些出现过S:F486P，但是在讲究免疫逃逸的版本里它并不是版本答案，所以重组的XBB得到的是S:F486S。

核苷酸与氨基酸的编码关系，来自Ryan Hisner老师的讲解

而从S:F486S到S:F486P需要1次核苷酸的改变(T23018C，TCT→CCT)。这样的变化在纽约最终得到了完成，于是完全体的XBB.1.5诞生了。

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船新的版本

XBB.1.5横空出世以后经过了一小段的蛰伏(有近两周未被测序，要么是发生了隐秘传播，要么就是CDC的疏忽)后，开始突然爆发。此时的北美尚处于BQ和XBB家族的你争我夺当中，带有S:F486P的XBB.1.5打破了平衡。这时候人们开始意识到“受体结合亲和力”这个此前并未受到太多重视的特性有多么重要了。

在F486的19种可能的突变中，P有着最高的hACE2受体结合亲和力，较高的RBD表达(RBD Expression)，不弱的免疫逃逸能力，如果不考虑变异的难度，恐怕是这个位点上最佳(对于COVID19而言)的变异选择。

XBB.1.5在攒够免疫逃逸的阶位以后，以损失一点免疫逃逸能力的代价换取了受体结合亲和力的高额回报，这恐怕意味着毒株之间的军备竞赛要进入下一个版本了。

现在不少高阶位的毒株基本上都带有S:F486P，S:F486I或者S:F486V，这几种突变的受体结合亲和力依次降低。BQ家族的问题在于BA.5家族的底子就是S:F486V，当时只用了一个核苷酸的变化就完成了S:F486V(T23018G，TTT→GTT)，它的免疫逃逸能力最强，但是受体结合亲和力就差了一些，想要再变成S:F486P至少还要两次核苷酸的变化(G23018C以及T23019C，GTT→CCT)，而且据推测这样的变化难度还不小，如果BQ家族不能在其它方式上动点子的话很可能要被XBB.1.5给反推。

复习下高中(?)知识

目前稍微领先的BQ家族可能不得不走一条“艰难的路”

除了S:F486P以外，现在不少的毒株开始在S2亚基甚至开放阅读框架(Open Reading Frame, ORF)、核衣壳蛋白 (Nucleocapsid Protein, N)以及非结构蛋白(Non-Structure Protein, NSP)上搞事情了，后面这些区域的相关研究跟S蛋白比起来要少得多，尤其是NSP基本抓瞎，只能猜测这些很多都是跟致病性相关的，换人话说，就像瘟疫公司(Plague Inc.)里预测的那样，点完了传播力就该点致病性了。听上去就不是什么好消息。

种子选手

目前流行的变种和家族、代次关系

制图的时候还没算最新的DU.1，即BQ.1.1.2.1

除了大家已经熟知的BQ和XBB家族以外，还应该注意一下陪跑了小半年的CH家族。目前它在欧美国家中流行，已经传入香港，需要注意的是其中有一个分支CH.1.1.4获得了S:P681R，这是消失了小半年的著名的Delta合胞能力、致病性和传播性三增突变(靠近弗林切割位的精氨酸R突变似乎都有类似的能力)。值得庆幸的是目前这个分支是在富裕地区(列支敦士登和德国巴登符腾堡边上的奥地利福拉尔贝格)发现的，及早引起了重视，但问题是欧洲的其它测序拉跨地区是否已经产生了类似的突变？此外它的另一个分支CH.3同样获得了S:F486P，子代CH.3.1甚至还获得了S:S494P又升了一阶。

获得了Nextstrain系统22G提名(但是没有通过)的BN家族仍然在缓慢爬升中，目前占据了小半个稀巴国并向邻国溢出(甚至想要诬赖到中国游客身上，活干得也太糙了)。其中一个分支BN.1.4.1开始在开放阅读框(ORF)上整花活，获得了ORF3a:P240S、ORF1a:T4175I，这些都是加强合胞能力、复制能力和显著增加致病力的突变，也是消失了有一段时间了，最早出现在Alpha和未能来得及获得WHO提名就被BA.1拍死的高致病性毒株B.1.1.519上。

重组株方面，XBF和XBK都是有S:F486P的高阶大佬；XBL更是第一个被命名的重组株的再重组，由带S:F486P的尚未找到源头的某个XBB.1分支和BA.2.75组成；此外还有尚未命名的XBB.1.5与BQ.1.14的重组，以及XBB.1.5和CH.1.1的重组，王中王了属于是。

此外还有德尔塔克戎重组株XAY和XBC，它们都在迅速开枝散叶，前者主要出现在欧洲和非洲，后者已经冲出亚洲走向了世界。假如它们的祖辈一个致病性高一个传的快，那么“杂交”了两者精华部分的它们会不会又高又快呢？