雷帕霉素、阿卡波糖等抗衰“明星”竟藏共同机制？这一思路将引领未来半世纪研究

“降糖药阿卡波糖、免疫抑制剂雷帕霉素，为啥能在雄性小鼠90%死亡率后抗衰，换雌性小鼠也照样有效？”这些看似八竿子打不着的抗衰物质为何能“男女通吃”？

来自《Nature Communications》的最新研究发现，在雄性小鼠中，阿卡波糖、雷帕霉素等5种化合物能在“死亡率超90%”的衰老晚期持续起效；而在雌性小鼠中，雷帕霉素、阿卡波糖同样位列“90%死亡率后仍能降低死亡率”的有效物质清单[1]。

这种跨性别、跨阶段的效果一致性，是否在说明——雷帕霉素、阿卡波糖等看似“跨界”的抗衰成分，实则都在做同一件事？

美国国家老龄化研究所资助、美国多所知名高校在生物学顶刊《Nature》子刊上发布的一项研究给出了答案，这篇研究中，研究团队找到了抗衰物质筛选“金标准”ITP计划中那些迷人抗衰物质之间的真正共性[2]！

ITP官方认证的物质百花齐放？

研究者：NO！是“千篇一律”

首先我们来回顾一下，那些年，经由美国国家老龄化研究所抗衰物质筛选计划ITP精挑细选出的抗衰物质：阿卡波糖、阿司匹林、卡格列净、卡托普利、甘氨酸、去甲二氢愈创木酸（NDGA）、普罗坦迪姆®、雷帕霉素和17α-雌二醇[3]。

其中，阿卡波糖是糖尿病药，阿司匹林是消炎药，雷帕霉素是免疫抑制剂，17α-雌二醇是一种雌激素……emmm，都能抗衰老的它们，好像很难通过统一途径改善衰老呢。

图注：ITP抗衰物质筛选中，能有效延寿的9种物质

别急，虽然看上去好像毫不相关，但那是因为没有采取正确的打开方式，本项研究的研究者们正是找到了那个“正确方法”：差分等级守恒（DIRAC）分析。简单来说，就是将单个基因或途径编织成网的过程。

从身体里发生的某一件“小事”（生理过程，如，某种物质的氧化/代谢/合成，都可以算作人体里的“小事”）出发，这种分析方法能检测与之相关的所有基因的表达，并根据表达量为这些基因排序。这个小小生理过程和它连带的基因、通路，就形成一个个小网络。

如果在外界因素的影响下，这些排名基本没有发生变化，可认定这是一个严格控制的网络，反之则是一个松散控制的网络[4]。

图注：差分等级守恒（DIRAC）分析方法模式

正如字面意思所暗示的那样，严格好而松散不好。之前的研究证明，恶性表型和疾病进展后期，身体里网络往往都“松松垮垮”，而维持网络的紧密性，可能是关键的抗衰老策略。

巧了，这些“ITP优选”抗衰物质们的真正相似之处正在于：它们都能收紧各种网络。

研究者们以ITP中最常用的物质雷帕霉素、阿卡波糖和17α-雌二醇为研究对象，并用美国国家老龄化研究所之前所做衰老干预实验中积攒下来的“家当”——肝脏蛋白质组数据集作为数据来源，对比它们对各种不同生物过程的干预作用。

他们先挑选了更可能被这三种抗衰物质改善的23个基础小网络（这些小网络被研究者们称为“模块”）试试水。

阿卡波糖促进了18个模块的严格调控，17α-雌二醇促进了21个，雷帕霉素促进了22个，且干预作用下没有模块松弛下来。也就是说，它们分别能作用于这么多个小网络发挥促进健康和抗衰的作用，且至少在这23个小网络中不存在副作用。

图注：星星的数量越多，说明该物质促进该模块网络严格调控的效果更强大，没有星星即无效果

试水大成功！

虽然从数据上能看出，各种物质收紧同一个小网络的效果可能不同，具体采取的方式也可能有差异；但从系统化、网络的角度，它们就是同心协力抗衰老的，它们的手中都握着各种小模块的“抽绳”，拉一拉就能将网子拉紧，并在此基础上将寿命拉长，主打的就是一个“求同存异”。

原来它们都能促成这个！

论衰老标识是怎样炼成的

有了一个开门红，研究者们继续乘胜追击。

首先他们又纳入了10个新的蛋白研究模块，并不再偏好于那些看上去就可能被抗衰物质影响的生理过程。事实证明，这些之前没有展现出“潜力”的新模块也都能被3种抗衰物质收紧。

其中，网罗了大量线粒体蛋白、和能量代谢密切相关的模块，以及网罗了核糖体蛋白、和蛋白质翻译密切相关的模块，在雷帕霉素和17α-雌二醇的作用下被收紧效果特别显著，暗示这两种抗衰物质对能量代谢和蛋白质翻译的突出改善作用。

图注：等级保守指数越高，网络控制越严格，越有利于抗衰，Blue模块为上文能量代谢模块，Pink模块为上文蛋白质翻译模块

在蛋白质组里得到了相当满意的答案，研究者们接下去又从转录组的角度研究验证。因为蛋白质的合成大部分情况下都需要以转录组的mRNA为模板，如果这种共性研究方法也适用于转录组，则会表现出和蛋白组相似的结果。

一共2500个转录组小模块被投入研究，同时研究者还用数据存量更丰富的热量限制（CR）换下了17α-雌二醇。结果显示，阿卡波糖、雷帕霉素和热量限制分别能收紧1662、1424 和 2454 个小模块，且没有模块被放松。

图注：从网络角度看，热量限制抗衰效果似乎比药物更强

对比显示，转录组中被收紧的模块生理过程和蛋白组类似，还有少数只在蛋白质组实验中被收紧、没通过转录组验证的，研究者也找到了另一种“不走寻常路”的蛋白翻译方法：CIT，将能促进CIT的抗衰干预方法一并纳入实验后，转录组和蛋白组之间的差异也被填补上了。

总之，在各种各样的实验和验证下，各种抗衰干预手段之间存在的广泛共性得到了充分的证明，研究者们也总结出了“最受抗衰干预欢迎”的模块：

脂肪酸β-氧化（脂肪酸氧化分解生成酮体的过程，即“生酮”）、TCA 循环（生成人体直接能量ATP的过程）、免疫反应、应激反应和蛋白质稳态相关的生物过程。

是不是觉得有一点点眼熟？营养感知失调、线粒体功能障碍，慢性炎症、蛋白质稳态丧失，都位列十四大衰老标识[5]！

图注：衰老14大标识

这些之前根据独立研究总结、花了数十年总结出来的衰老生物学经典，通过这种网络化的方法竟然能轻松推出，只能说，整个衰老生物学未来的发展中，“网络化”方法必将大有可为。

抗衰老也要网络化管理

把“个药”价值融入整个人体

美国国家老龄化研究所在另一重磅Nature子刊上，也发表过一篇综述：《关于衰老生物学的一种复杂系统方法》[6]。

在这篇论文中，研究者们仔细论证了，建立一个“网络”对衰老生物学研究来说是多么重要，并直言，网络化的复杂系统方法会引领未来五十年衰老生物学的发展方向。这对也只有一百多年历史的衰老生物学来说，简直可谓“狂妄”。

但就像一条食物链难以概括整个生态环境的状况，一条衰老通路也无法解释完整机体的老化过程。人体和衰老都是极其复杂的事物，以至于前者被研究了几千年仍未知全貌，而后者至今也没能得到上市的干预药物。

对于衰老原理和机制的研究是这样，那对抗衰老物质自然也是这样。

图注：不同的抗衰物质能影响同一模块，一种抗衰物质能影响多个模块

正如上图所展示的这样，就单纯从代谢来看，就有TCA循环、糖酵解、生酮作用……这么多途径互相关联、互相交叠，如果硬要把其中某一个单独割裂出来讨论，就可能造成前言中那样的问题：为什么别的抗衰物质能通过某通路/基因延寿，我这种就不行？

没有不重要的衰老机制，也没有不重要的抗衰干预手段，人类想通过科学研究有效延长寿命，就必须从全局的角度看问题。或许从“一览众山小”中，就能发现破局的“华点”呢？

发在顶刊《Science》正刊上的一项研究显示，将不同的衰老相关途径串成“基因电路”，再施加一个动力让这个电路跑起来，轻轻松松就能延长105%的寿命[7]。

图注：将两种衰老途径HAP和Sir2串起来干预的方法“基因电路”

也就是说，网络化的研究思路不仅可能找到衰老之因，还可能破解衰老之障。这样看，那句“引领未来50年发展”也算是真实的预言了。

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参考文献

[1]  Jiang, N., Cheng, C. J., Liu, Q., Strong, R., Gelfond, J., & Nelson, J. F. (2025). Deciphering the timing and impact of life-extending interventions: temporal efficacy profiler distinguishes early, midlife, and senescence phase efficacies. Nature Communications, 16, Article 10164. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65158-4

[2]Watanabe, K., Wilmanski, T., Baloni, P., Robinson, M., Garcia, G. G., Hoopmann, M. R., Midha, M. K., Baxter, D. H., Maes, M., Morrone, S. R., Crebs, K. M., Kapil, C., Kusebauch, U., Wiedrick, J., Lapidus, J., Pflieger, L., Lausted, C., Roach, J. C., Glusman, G., Cummings, S. R., … Rappaport, N. (2023). Lifespan-extending interventions induce consistent patterns of fatty acid oxidation in mouse livers. Communications biology, 6(1), 768. https://doi.org/10.1038/s42003-023-05128-y

[3]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/about-itp

[4]Eddy, J. A., Hood, L., Price, N. D., & Geman, D. (2010). Identifying tightly regulated and variably expressed networks by Differential Rank Conservation (DIRAC). PLoS computational biology, 6(5), e1000792. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000792

[5] Kroemer, G., Maier, A. B., Cuervo, A. M., Gladyshev, V. N., Ferrucci, L., Gorbunova, V., . . . López-Otín, C. (2025). From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging. Cell, 188(8), 2043-2062. doi:10.1016/j.cell.2025.03.011

[6]Cohen, A.A., Ferrucci, L., Fülöp, T. et al. (2022). A complex systems approach to aging biology. Nat Aging 2, 580–591  https://doi.org/10.1038/s43587-022-00252-6

[7] Zhou, Z., Liu, Y., Feng, Y., Klepin, S., Tsimring, L. S., Pillus, L., Hasty, J., & Hao, N. (2023). Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science (New York, N.Y.), 380(6643), 376–381. https://doi.org/10.1126/science.add7631