从小镇医生到诺奖得主，他用50万只羊脑发现这类重要激素（下）

撰文 | 郭晓强（河北体育学院）

05 合作竞争

安德鲁·沙利（Andrew Schally，1926—）

沙利出生于波兰威尔诺（今立陶宛维尔纽斯）一个军人家庭，二战后来到英国学习，由于热爱医学，他在毕业后加入了英国国立医学研究所，在这里接触到许多著名科学家（部分后来获得诺贝尔奖）。这段经历使他掌握许多新兴技术，并且像吉耶曼一样，对学术研究的兴趣日渐加深。

1952年5月，沙利来到加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学，跟随扎弗兰（Murray Saffran）研究促肾上腺皮质激素，从而进入内分泌领域。当时已知压力可使垂体分泌促肾上腺皮质激素增多，沙利和扎弗兰合作于1955年发现下丘脑可产生促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF），通过该因子调控垂体功能。1957年5月，沙利获得博士学位，原准备继续在实验室开展CRF的研究，但因扎弗兰学术休假的缘故，他不得不另想办法，这才在获悉吉耶曼也在从事相关研究后发出了求职信。起初两人的交流非常顺畅，共同的目标使他们很快达成合作协议，1957年9月沙利正式加入吉耶曼实验室，启动CRF分离和鉴定项目。吉耶曼负责收集羊下丘脑，沙利负责CRF纯化。为加快实验进程，吉耶曼还安排沙利到瑞典首都斯德哥尔摩学习分离技术——层析的使用方法，去乌普萨拉获取新型层析柱填料。

1960年，吉耶曼接受巴黎法兰西学院的工作，霍夫百般挽留。他们最终达成一项协议，就是仍为吉耶曼保留贝勒医学院的实验室，由沙利负责管理，并保障足够的经费支持。吉耶曼回到法国后发现巴黎屠宰场可提供大量羊下丘脑，从而能很好地解决材料问题。吉耶曼则在巴黎和休斯敦之间穿梭，两家实验室齐头并进，结果却事与愿违。生理学实验较为顺利，为下丘脑分泌功能提供了更多证据，但CRF分离却迟迟未获突破，好似CRF唾手可得，但又遥不可及。

实验不顺造成内外交困。许多科学家都质疑他们的研究方向，认为下丘脑不可能具有分泌功能，这些研究毫无意义。更大问题是吉耶曼和沙利之间产生了巨大分歧，互相指责对方，造成这一结果有主客观因素。主观上是二人对研究项目的认知有偏差，在吉耶曼看来他是实验室负责人，沙利是助手；但在沙利看来，他最初就有自己的想法，缺的是研究平台，吉耶曼在这方面存在巨大优势，因此他们应是平等合作而非雇佣关系，然而在工作中他总是处于下风，有一定的自卑感。这也造成后续竞争中，沙利更喜欢锋芒毕露，以期从行动上超越吉耶曼。实际上，他们的目标的确难以达成，当然这是后话——CRF是直到二十多年后才最终完成纯化。

1962年6月，位于新奥尔良的退伍军人管理医院准备成立一个专门研究下丘脑的实验室，邀请沙利担任主任。沙利离开贝勒医学院筹建自己的研究团队，招兵买马成为吉耶曼的强劲竞争对手。

如果合作是一种伤害，分开又何尝不是一种解脱。他们由合作关系演变为竞争关系，反而加快了研究进程，因为他们都试图证明实验不顺是对方的缘故。

06 砥砺前行

吉耶曼重新梳理几年来的问题所在。事实上，尽管经历种种挫折，吉耶曼和沙利都坚信最初的选择没有错，是具体实施上存在问题。首先，他们低估了问题的难度，下丘脑分泌的激素含量极低，因此需要收集超量的实验材料；其次，需要增加多学科交叉融合，强化蛋白质纯化和合成方面的研究（大量证据已表明下丘脑产生的激素应该是蛋白性质）；最后重新选择一种激素，结合吉耶曼实验室的研究经验和领域的最新进展而决定更换为促甲状腺素释放因子（TRF），这一选择在于60年代出现了激素的放射免疫测定技术，可直接检测激素含量，而不用以前通过生理活性来确定激素含量的间接法（最初选择CRF原因之一）。经过多方面考量，吉耶曼于1963年11月从巴黎回到休斯顿成为贝勒医学院神经内分泌学实验室主任，全身心投入到下丘脑激素的研究之中。

在大使馆的帮助下，吉耶曼把他在巴黎收集的大量羊下丘脑运回贝勒医学院。回到休斯敦后，吉耶曼又走访了多家大型屠宰场，最终收集到50万个羊下丘脑，然后在实验室对50多吨新鲜冷冻组织进行处理、加工、冻干和提取，最终仅得到用于进一步分析的1毫克激素，工作困难程度可想而知。

在团队建设方面，吉耶曼又招募到化学家罗杰·伯格斯（Roger Burgus）和生理学家怀利·瓦莱（Wylie Vale）的加入。巧合的是，伯格斯是吉耶曼第一位合作者赫恩的学生，因此对吉耶曼研究内容较为熟悉，从而较快投入研究之中。

与此同时，沙利团队也在紧锣密鼓地开展着相似的研究。沙利选择猪作为实验动物，他的理由是避免和吉耶曼重复。这个选择多少有点赌气成分，但却获得意外之喜。相对于羊，虽然猪的取材不方便，但它的屠宰量大，来源更丰富，源源不断的材料成为实验的可靠保证。特别是因沙利的努力，他的团队得到一家屠宰场的重大回报——对方无偿捐赠一百万头猪的下丘脑（最终得到2.8毫克纯品）。这样，原本用于购买实验材料的钱节省下来用于招募优秀人员的加入，从而后来居上。

1968年底，两个团队在研究TRF方面一晃又近6年时间，但仍没有一个明确结论。许多业内科学家已不耐烦，因此建议召开一次研讨会，根据进展情况来判断是否还有进一步资金支持的必要。1969年1月，研讨会在亚利桑那州图森市举行。会上，沙利团队首先汇报TRF由三个氨基酸构成，随后吉耶曼也汇报了相同结论，这个结果给与会人员提供初步信心。

吉耶曼团队随后根据序列合成了这个三肽，遗憾的是并没有生物活性，伯格斯提议可能存在氨基酸修饰的缘故。在此基础上经过改进，他们最终人工合成出具有生物活性的TRF，这些结果于同年11月12日在《法国科学院院刊》上发表，因为当时该刊出版速度快，不像《科学》和《美国国家科学院院刊》需较长时间审稿；吉耶曼尚不是美国科学院院士，没有发表论文的快速通道。沙利团队的论文于1969年11月6日出版，仅仅提前6天时间。

07 荣誉加身

TRF的鉴定消除了人们对下丘脑分泌功能研究的怀疑，更多研究人员加入到这个领域，而吉耶曼和沙利两个团队当仁不让处于领先地位，他们的下一个目标是促黄体生成素释放激素（LRF）。前期打下的优良基础大大加快了后续研究进程，不久两个团队先后确定LRF是一个由十个氨基酸构成的多肽（沙利领先1个月）。吉耶曼接下来想寻找下丘脑产生的生长素释放激素，却意外发现生长抑素（somatostatin），这是一个十四肽，可以强烈抑制垂体生长素的分泌。

一系列新激素的鉴定完成，直接证明了哈里斯假说的正确性，也阐明了下丘脑更多的功能。吉耶曼与沙利在科学界的知名度迅速提升，一系列荣誉和奖项接踵而来。1974年，吉耶曼当选美国科学院院士，同年与沙利分享加拿大的盖尔德纳国际奖（Gairdner International Award）；此后他还获得拉斯克基础医学研究奖（1975年，与沙利分享）；帕萨诺医学奖（Passano Award in Medical Sciences，1976年）；迪克逊医学奖（Dickson Prize in Medicine，1977年） 。此外，吉耶曼还获得了1976年美国科学奖章。最终，吉耶曼与沙利由于“在大脑肽激素产生方面的发现”分享1977年诺贝尔生理学或医学奖的1/2（另外1/2由耶洛夫人获得；编者注：参见《发明激素测定方法却放弃专利，获诺奖后，她还要成为世界最佳》）。

吉耶曼由于卓越的科学贡献而被誉为“神经内分泌之父”。在这里其实有一点小小的争议，因为哈里斯也有这个称谓。哈里斯是理论先驱，吉耶曼是实验大咖，都对神经内分泌的诞生发挥了重要贡献。从科学影响力来看，吉耶曼的认可度更高（实验上证实假说并获得一系列科学大奖，尤其是诺贝尔奖），哈里斯则由于1970年去世而未能得到科学界的更多认可（如果1977年健在，他将是诺贝尔生理学或医学奖重要竞争者）。

08 成果众多

1970年6月，吉耶曼团队离开贝勒医学院，加入到新成立的索尔克研究所神经内分泌学实验室，除继续开展下丘脑释放激素的研究，他也拓展了自己的研究内容。1975年，研究人员发现大脑内存在阿片类物质（如吗啡等）活性，称为内啡肽，但并不知道序列。在蛋白质纯化和测序方面拥有强大优势的吉耶曼敏锐意识到该问题的重要性，因此启动研究，最终于1976年底确定完整序列，但是将其称为脑啡肽。此外，吉耶曼团队还在成纤维细胞生长因子（FGF）分离和结构鉴定、抑制素和激活素活性等方面做出重要贡献。

1989年，从索尔克研究所退休的吉耶曼转到惠蒂尔糖尿病和内分泌学研究所继续工作，发挥余热。除了这些工作外，吉耶曼还担任索尔克研究所和内分泌协会管理工作，推动学科发展。

09 美满人生

1951年对吉耶曼而言是重要的一年，吉耶曼在内的三名谢耶实验室人员几乎同时莫名其妙感染上肺结核。当时肺结核仍然较为棘手，不久，其中一人身亡。吉耶曼在肺部感染的同时还伴发结核性脑膜炎，情况更为糟糕。有行医经验的吉耶曼深感问题的严重性，他在实习期间看到患结核性脑膜炎的儿童无一幸免全部死亡。幸运的是，当时链霉素已研制成功并投入临床，吉耶曼立即联系到链霉素生产商并及时使用到药物，经三个月全程治疗和精细护理，吉耶曼最终痊愈。因祸得福，吉耶曼住院期间与辛勤照顾他的护士吕西安娜（Lucienne Jeanne Billard）迸发出爱情火花，出院不久两人喜结连理，后共育有6个孩子。

吕西安娜在家相夫教子，家庭其乐融融，确保吉耶曼将全部精力投入到工作，二人相濡与沫度过了69个春秋。2021年，年逾百岁的吕西安娜先行离开；三年后的2024年2月21日，刚度过百岁寿诞不久的吉耶曼在索尔克的家中去世。

吉耶曼是一位艺术爱好者，收藏了众多当代美国和法国绘画；他还是一位天赋异禀的抽象派艺术家，艺术作品曾在美国和欧洲展出，这些工作充实了业余生活，是他科学研究之外另一份热爱的事业。

吕西安娜·吉耶曼（Lucienne Guillemin,1921—2021）

吉耶曼一生的科学贡献对世界产生了巨大影响。因为他阐明了下丘脑调控激素产生机制，从而为众多疾病治疗开辟了新方法，包括内分泌紊乱和心理健康问题，特别是为理解压力和其他环境因素影响身心健康的机制提供了新思路。

吉耶曼的科研生涯完美诠释科学竞争的重要性。在一个合作经常被强调为成功关键的时代，他的经历则表明当竞争植根于对知识的共同追求时，竞争可以更好推动科学发展。要成功，需要朋友，要取得巨大的成功则需要一个强大“敌人”，这里的敌人指的是竞争对手，预防你的懈怠，时刻提醒你要争分夺秒地工作。

吉耶曼的影响力超越了他的科学发现。下丘脑释放激素发现前后持续14年的不屈不挠的探索精神和坚忍不拔的执着态度，激励着一代又一代科研人员面对困难时以严谨和坚定态度来攻坚克难。因此吉耶曼留下来的不仅是成就，还有灵感，展示了好奇心推动科学发展的无穷力量。

吉耶曼的人生经历完美诠释了他认为的科学成功三要素：足够聪明、足够努力和足够运气，运气尤其必不可少。

主要参考文献

[1] Guillemin R. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science, 1978, 202(4366):390-402.

[2] Guillemin R. A conversation with Roger Guillemin. Interview by Greg Lemke. Annu Rev Physiol. 2013, 75:1-22.

[3] Wade N. Guillemin and schally: the years in the wilderness. Science,1978, 200(4339):279-782.

[4] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Guillemin R. [Molecular structure of the hypothalamic hypophysiotropic TRF factor of ovine origin: mass spectrometry demonstration of the PCA-His-Pro-NH2 sequence].C R Acad Hebd Seances Acad Sci D,1969, 269(19):1870-1873.

[5] Burgus R, Dunn TF, Desiderio D, Ward DN, Vale W, Guillemin R. Characterization of ovine hypothalamic hypophysiotropic TSH-releasing factor. Nature,1970, 226(5243):321-325.

[6] Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, Guillemin R. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone.Science. 1973, 179(4068):77-79.

[7] Guillemin R. Endorphins, brain peptides that act like opiates. N Engl J Med. 1977, 296(4):226-228.

本文受科普中国·星空计划项目扶持

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

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