今日Nature重磅：抑制这种促炎蛋白即可抗衰，抗体药物已进入临床

刚刚，顶级科研期刊Nature刊登了一项重磅研究。

来自杜克-新加坡国立大学医学院的Anissa Widjaja、Stuart Cook等研究人员发现，只需抑制一种名叫IL-11的炎症因子，不仅可使哺乳动物的中位寿命延长24.9%左右，而且能改善代谢和肌肉功能，降低癌症等衰老相关疾病风险[1]。

早在研究问世之前，许多生物科技公司就在研发能够抑制IL-11的抗体药物，目前已有部分药物进入临床阶段。

说到炎症因子IL-11，大家可能比较陌生，但它和我们非常熟悉的SASP炎症因子IL-6属于同一个细胞因子家族，主要作用是促炎和促纤维化。

实验团队此前就在研究IL-11，发现它是导致心血管纤维化的罪魁祸首[2]，因此希望通过抑制该基因表达，从而治疗纤维化疾病。

研究着研究着，某天一位成员闲着无聊，顺手检测了不同年龄组织样本中的IL-11水平，发现了一个大秘密：IL-11水平随着年龄的增长而增加。

进一步探究发现，同样的现象也发生在小鼠身上：随着年龄增长，它们的肝脏、内脏性白色脂肪、骨骼肌（以小腿后侧的腓肠肌为代表）等组织中，IL-11表达不断提高。

图注：12周龄小鼠与110周龄小鼠不同组织的IL-11水平

当然，仅凭上述发现并不能认定IL-11会导致衰老。然而，当研究人员确认IL-11在哺乳动物体内发挥作用的信号通路后，这个罪名基本上就板上钉钉了。毕竟IL-11与其受体结合形成复合物之后，条条大路通衰老。

“往左走”，STAT3被激活，下游的促炎因子（IL-6、IL-8、IL-33、CCL2等）表达顺势增加，顺理成章地达成炎症结局。

“往右走”，通过ERK通路抑制LKB1，导致下游的AMPK活性降低，受其调控的mTOR被激活，这些都是调节寿命的关键信号通路，它们的变化会导致慢性炎症、线粒体功能障碍、细胞衰老等诸多衰老标识出现。

图注：IL-11信号通路

当然，小小的炎症因子IL-11并不做选择，而是全都要。一手促炎，一手抑制AMPK、激活mTOR，在加速衰老这件事上毫不含糊。

为了探究炎症因子IL-11对衰老的具体影响，实验中敲除了小鼠体内的IL-11基因，结果发现它们不仅活得更长，而且变得更健康。

敲除IL-11基因对寿命的影响尤为显著。

在有IL-11拖后腿的情况下，小鼠的中位寿命仅有120.9周，而敲除这个炎症因子后小鼠的中位寿命马上增长至151周，平均延寿幅度达到惊人的24.9%左右，并且雄性与雌性小鼠寿命都能得到显著延长。

图注：敲除IL-11基因对小鼠寿命的影响

健康方面，实验组小鼠在脂肪、肌肉、代谢方面均有显著改善。

相比脂肪堆积的对照组小鼠，敲除IL-11基因的老年小鼠体重更轻，内脏和皮下白色脂肪组织更少，棕色脂肪组织和瘦体重未出现大幅减少。

肌肉流失也是衰老的特征之一。敲除IL-11基因后，老年小鼠的抓握力更强，肌肉流失更少，无论是肌肉力量还是质量都显著优于对照组。

代谢方面，此前有研究发现长期使用雷帕霉素抑制mTORC1会导致葡萄糖不耐受，且衰老本身就会使小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损。但在葡萄糖耐量试验（GTT）与胰岛素耐量试验（ITT）中，实验组老年小鼠的表现不仅显著优于对照组，甚至几乎可与年轻的小鼠相媲美。

图注：葡萄糖耐量试验（GTT）与胰岛素耐量试验（ITT）

实验中，研究人员还敲除了小鼠体内的IL-11炎症因子受体Il11ra1基因。如果IL-11对衰老的影响是通过激活ERK–mTORC1与JAK–STAT3信号通路实现，需要先与受体结合。结果不出所料，老年小鼠的健康和寿命出现显著改善，与敲除IL-11基因效果相似。

如果通过抑制IL-11抗衰只停留在基因敲除这一步上，距离实际应用还有很长的路要走，毕竟我们不是小鼠，基因不能说敲除就敲除。

但前文我们提过，这个研究团队希望通过抑制IL-11来治疗纤维化疾病。他们此前就搞出了一种可以阻止IL-11信号传导的中和抗体X203，通过它成功改善了IL-11介导的纤维化。

从理论上来讲，抗体X203通过抑制IL-11表达，也可以实现抗衰延寿的效果。事实的确如此，通过对75周龄的老年小鼠进行25周的X203注射治疗，小鼠的健康与寿命出现了显著变化：

老年小鼠的体重和白色脂肪质量下降，葡萄糖代谢损伤、虚弱改善，肌肉力量和质量提升，雄性小鼠中位寿命延长22.5%，雌性小鼠延长25%……

癌症是老年小鼠的常见死因之一。尸检结果显示，接受抗体治疗的19只小鼠中，仅有3只出现可见肿瘤，而36只对照组小鼠中有22只小鼠体内发现患癌迹象。而敲除IL-11基因的小鼠，也发现患癌风险降低的情况。

此外，意料之中的是X203治疗还改善了纤维化。在人体细胞和年轻的成年小鼠体内，IL-11都会促进纤维化。但在接受治疗的老年小鼠中，各器官的组织纤维化情况均有所逆转。

总而言之，使用抗体治疗和基因敲除效果相似，都使小鼠新陈代谢和肌肉功能发生改善，从产生白色脂肪转变为产生更为有益的棕色脂肪，纤维化和癌症风险降低，寿命大幅延长。

研究人员认为，通过曲美替尼抑制ERK、雷帕霉素抑制mTOR或二甲双胍激活AMPK等方式抗衰，虽然也能在模型生物中延长寿命，但安全性和效果不如抑制IL-11治疗这么显著。

这样来看，我们与长寿健康的距离似乎只差一个X203？只是X203虽好，目前还没有商业化，也没有什么临床进展。

不过该论文通讯作者之一的Stuart Cook教授创办了一家开发IL-11抗体疗法的生物技术公司Enleofen，2019年被大型制药公司勃林格殷格翰收购了其治疗平台，于去年启动了IL-11抗体BI 765423的一期临床。 

同样是去年，旨在治疗纤维化和肿瘤的IL-11抗体9MW3811在澳大利亚获批开展临床研究。

今年6月份，美国生物科技公司Lassen Therapeutics获得3100万美元的A轮融资，用于开发IL-11抗体药物。

虽然相关报道的抗体药物主要是针对纤维化、癌症等疾病，但相信在这篇论文问世后，它们的抗衰效果也将成为下一个热门研究议题。毕竟花一份药的钱，既能治病又能抗衰延寿，何乐而不为呢？坐等一个临床结果出炉。

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参考文献

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07701-9

[2] Schafer, S., Viswanathan, S., Widjaja, A. A., Lim, W.-W., Moreno-Moral, A., DeLaughter, D. M., Ng, B., Giannino Patone, Chow, K., Khin, E., Tan, J., Chothani, S. P., Ye, L., Owen, Nicole, Sahib, N. E., Chee Jian Pua, Nicole, Xie, C., & Wang, M. (2017). IL-11 is a crucial determinant of cardiovascular fibrosis. Nature, 552(7683), 110–115. https://doi.org/10.1038/nature24676