寿命延长5.9%？抗衰界的“神药家族”后继有人了？

如果要评选一个抗衰界的“神药家族”，那由二甲双胍、卡格列净、阿卡波糖组成的抗糖药家族一定是其中最为显赫的一支，它们近年来陆续被发现具备抗衰延寿作用 [1-3]，有道是“一门三神药”，一时风光无二。

近日，重庆医科大学附属第二医院刘东方教授研究团队的发现 [4]让这一辉煌家族迎来了第四位成员的诞生：常见抗糖药恩格列净，同样也被证实能够有效延长寿命！

二甲双胍的忠实粉丝、知名抗衰临床实验TAME计划的发起人Nir Barzilai教授，曾经对几类抗衰老药物进行综合评估。他发现，有一类药物在大规模临床试验中比其他抗衰老药物的抗衰成功率更佳 [5]，那就是钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，它的成员就包含今天的主角恩格列净和它的前辈卡格列净。

SGLT2抑制剂是一类新型的口服抗糖尿病药物，主要通过抑制近端肾小管的SGLT2受体来减少葡萄糖重吸收，从而促进机体将葡萄糖排出。

图注：在没有抑制的情况下，钠离子-葡萄糖复合物会在经过SGLT2通道时分解为钠离子和葡萄糖，葡萄糖则会在GLUT2转运蛋白的帮助下回到血液中，导致血糖含量升高，图源网络公开

研究结果也显示，SGLT2抑制剂能够激活AMPK通路、抑制mTOR通路，效果甚至与热量限制相似 [6]。

这就让科学家们不由得开始猜想：恩格列净既然也是SGLT2抑制剂家族的一员，那是不是也有同样的抗衰延寿效果呢？

抱着对恩格列净延寿前景的期待，刘东方教授和他的研究团队开始了他们的实验。

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本次实验将100只13月大的自然衰老小鼠分为了两组，一组接受恩格列净喂养，另一组则作为对照组。

实验结果显示，除了体重显著减轻外，恩格列净喂养组小鼠的寿命也得到了显著延长。对照组的小鼠最早在第53.9周就已经死亡，而喂养组要等到足足四周之后才出现第一只死亡小鼠。

从中位寿命来看，对照组的小鼠中位寿命是98.57周，而喂养组小鼠的寿命则提高了104.4，恩格列净让它们的中位寿命提高了5.9%，虽然相比前辈卡格列净的14%而言略显不足，但也是一个喜人的结果了。

图注：服用恩格列净组（紫线）的小鼠存活率要明显高于对照组（绿线）

有趣的是，研究团队还发现小鼠在服用恩格列净之后白发也变得更少了，脱发也显著减少，对于某些面临“秃头危机”的朋友来说，这倒是一份好消息。

图注：可以明显看到，服用恩格列净组（右）小数的毛发比对照组（左）小鼠要乌黑锃亮多了

不仅如此，恩格列净对小鼠们的影响堪称全方位，实验结果表明，这些足可以称得上是“老人家”的小鼠们维持平衡的能力、运动能力和学习记忆能力同样得到了显著的改善：在对照组小鼠还在水迷宫里乱游时，服用恩格列净的小鼠早就已经找到了安全平台。

图注：对照组小鼠（左）还在水里乱窜时，服用恩格列净组的小鼠早早就找到了目的地，因此其运动轨迹也比对照组小鼠要清楚得多，目标性很强

研究团队还发现，恩格列净对小鼠的肠道菌群甚至也起到了有益影响，其丰富度和多样性在服用之后也显著增加了，而更具体的菌种分析更是发现，多种有益于改善肠道环境的有益菌数量也同时增加，这对肠道健康和整体代谢健康而言无疑又是一个好消息。

图注：相比对照组（左），服用恩格列净组小鼠肠道内的菌群丰富度显著提升

至此，恩格列净似乎已经正式封神。

“万一它和那些抗衰神药一样伤肝咋办？”这时有疑问发出。

研究团队用事实粉碎了这一质疑，多项指标均显示，在服用恩格列净后，这些老年小鼠的肝脏不仅没有出现损伤，而且其中的炎症和纤维化现象也得到了显著改善，这说明恩格列净还具备相当强大的肝脏抗衰效果，实足是给我们打上了一剂强心针。

图注：对照组小鼠（绿）体内各类促炎因子的水平均明显高于服用恩格列净组小鼠（紫）

那恩格列净到底是如何发挥它神奇而强大的抗衰延寿作用的呢，是不是走得和前辈卡格列净一样的老路呢？

抱着这样的考虑，刘东方教授的研究团队继续开展了他们的实验。

由于恩格列净的抗衰作用在肝脏中表现得最为清晰，因此接下来的实验也都选择肝脏作为了场地。

一方面，数据表明服用恩格列净组的小鼠肝脏内的TNF-α、IL- 6等经典促炎因子水平都明显降低，表明其内的炎症确实得到了有效抑制，诸多炎症相关信号通路中主要蛋白的表达都被显著抑制，像什么NF-κB、HIF1α、AP-1 和 P38MAPK，统统被拿下。

另一方面，研究团队还发现了恩格列净对小鼠肝脏中PI3K-AKT通路的影响。

PI3K-AKT通路是一种经典的细胞内信号通路，主要和细胞的增殖、存活、代谢和生长有关。分析表明，在恩格列净影响之下，小鼠肝脏内这一通路相关的蛋白表达显著上调，通路显著激活，细胞自然也就有了一番“返老还童”之态。

图注：PI3K-AKT通路相关蛋白的表达在服用恩格列净组小鼠（紫）体内均明显提高

同时，恩格列净也对AMPK通路和SIRT1通路这两大知名的“长寿通路”也有着显著的激活作用，数据表明服用恩格列净组小鼠体内的相关蛋白表达均显著上调。

至此，一条康庄大道算是正是铺成，从恩格列净到长寿，一目了然。

图注：本次研究的思路示意图

时光派点评

虽然在见惯了大风大浪的老读者们看来，恩格列净的抗衰作用或许不值一提：区区5.9%，和卡格列净的14%简直没法比，更不用说恩格列净和卡格列净一样存在着导致截肢的风险。

但在派派看来，恩格列净抗衰延寿作用的发现，其启示意义其实要比实际意义更大：STLG2组已经连续有两位成员被发现有此能力，那是否意味着这一家族是传说中著名的“天选之族”，他的其他成员是否也会具备同样的作用呢？如果果真有，那它们到底有着怎样的“基因优势”呢？这都是值得后续科学家们继续探索的问题。

此外比较遗憾的是，在本次试验中，刘东方教授研究团队只选择了雄性的老年小鼠作为研究对象，恩格列净是否会像二甲双胍、卡格列净一样存在明显的性别差异，我们不得而知：如果它和卡格列净一样对男性“优待”，那又是和什么“基因优势”有关呢？

一切种种，尽待后人挖掘了。

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参考文献

[1] Luo, S., et al., Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. The Lancet Healthy Longevity, 2023. 4(7): p. e337-e344.

[2] Bitto, A., et al., Acarbose suppresses symptoms of mitochondrial disease in a mouse model of Leigh syndrome. Nature Metabolism, 2023. 5(6): p. 955-967.

[3] Katsuumi, G., et al., SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging. Nature Aging, 2024: p. 1-13.

[4] Long, J., et al., Empagliflozin rescues lifespan and liver senescence in naturally aged mice. GeroScience, 2024: p. 1-18.

[5] Kulkarni, A.S., et al., Geroscience‐guided repurposing of FDA‐approved drugs to target aging: A proposed process and prioritization. Aging Cell, 2022. 21(4): p. e13596.

[6] La Grotta, R., et al., Repurposing SGLT-2 inhibitors to target aging: available evidence and molecular mechanisms. International Journal of Molecular Sciences, 2022. 23(20): p. 12325.

[7] Claggett, B., et al., Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease: Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation, 2018. 138(15): p. 1599-1601.

[8] Zinman, B., et al., Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. New england journal of medicine, 2015. 373(22): p. 2117-2128.

[9] Giugliano, D., et al., SGLT-2 inhibitors and cardiorenal outcomes in patients with or without type 2 diabetes: a meta-analysis of 11 CVOTs. Cardiovascular Diabetology, 2021. 20: p. 1-11.