久坐可能影响免疫力？美国国立卫生研究院：健康老年人和病人差不多！

“身体感觉xxx，可能是得了这种病。”

如果要问起现代人最关心的话题，除了名人八卦，当居前列的肯定非上面这类“健康危机”莫属。我们几乎每天都在经受着各种各样的疾病威胁，导致长寿之路上关隘重重，如果想要安然度过，健康、良好的免疫功能必不可少。

图注：随便一搜，连续三条都是类似的热点

这也使得一套能够准确评估机体免疫功能水平的工具成为了必要，为此，科学家们前仆后继，期望能够找到“完美答案”。而现在，希望落到了美国国立卫生研究院终身高级研究员、现任耶鲁大学免疫生物学教授John S. Tsang身上。

在近期发表于nature杂志子刊nature medicine的论文中，他的研究团队提出了一款免疫健康指标（IHM）。利用这款全新的指标，他们不仅发现了健康老年人群潜在的免疫力下降危机，还成功对多个疾病的治疗预后进行了预测，甚至大胆将其称作“免疫健康的统一指标” [1]。

图注：这篇文章的标题“人类免疫健康的统一指标”属实抓人

这究竟是在吹牛，还是强者从不作伪，果真如他号称得那般🐂🍺？一起往下看。

事实上，科学家们此前已经推出了多款用于评估免疫功能的指标，诸如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、自然杀伤（NK）细胞活性等，但它们均存在一个普遍问题：它们在处于病理状态的机体内检测效果比较好，却无法反映健康人体的免疫功能差异，此外它们都只和免疫状态的某一方面改变有关，无法反映整体。

当然，其中也有佼佼者。此前发布的一篇推文中，派派报道了由德克萨斯大学的Sunil K. Ahuja教授提出的一项概念：免疫弹性（immune resilience，IR）。

简单来说，在面对疾病、感染等健康威胁时，免疫弹性更好的人能够更快激活免疫系统，识别并消除威胁，并在威胁消除后快速恢复到正常状态，避免形成慢性炎症，引发衰老 [2]。

图注：免疫弹性的发现当时被发表在了nature杂志的另一本子刊上 [2]

 推荐阅读 ：免疫就像橡皮筋，弹性越好越强劲。Nature子刊：免疫弹性与生存率及寿命高度相关！

虽然诞生才不到一年，免疫弹性这一概念已经收获了科学家们的青睐，被多篇发表于《柳叶刀》等高影响因子杂志的论文引用，并被提议作为评估免疫健康的指标之一 [3, 4]。

当然，免疫弹性也并非白玉无瑕，其目前也存在一些不足。本文的作者John S. Tsang就指出，目前仍然没有一项特定的分子途径（例如mTOR和AMPK）可以用于对免疫弹性进行直接定义，因而也无法研究其如何受到遗传、环境和生活方式等因素的影响。

打个比方，王叔叔和王阿姨现在都是健健康康的状态，从以上指标来看似乎并没有什么差异，但当一阵流感袭来，王阿姨流了几天鼻涕就恢复如初，出门跳广场舞去了，王叔叔却一病不起，咳啊咳咳了一个月没好，这种差异到底是出于什么原因呢？

图注：到底是啥导致王阿姨（左）和王叔叔在同一场流感之后出现这么大的差异呢？

免疫弹性或许会说是他们的弹性不同，但为什么弹性不同呢？我们还是不知道。

为了把这些问题理清楚，John S. Tsang教授和他的研究团队开启了他们的探索。

图注：John S. Tsang教授的社交媒体首页

（有关免疫功能的检测一直都是一大研究热点，除了免疫弹性外，还有许多其他指标粉墨登场，点击下方卡片，关注时光派并后台回复免疫指标，了解更多免疫功能检测手段）

研究团队一共纳入了228名单基因免疫疾病患者（涵盖了22种单基因免疫疾病）。通过分析这些患者的单个基因突变与他们表现出来的免疫功能差异，并综合考虑突变基因调控的下游通路，研究团队能够快速筛选出一批与免疫能力直接关联的参数，这也为后续的深入探索打下了坚实的基础 [5-7]。

在机器学习技术的帮助下，研究团队很快就根据这些数据得到了一套新的模型：jPC1，它可以捕捉免疫和健康相关功能的状态变化，例如健康受试者的jPC1评分就明显高于单基因免疫疾病的患者。

图注：事实上，不管是健康组（右）还是疾病组，组内个体间的jPC1差异都很大，但总体来看健康组的jPC1得分要更高

jPC1是在研究团队没有对数据做任何额外处理的情况下由AI自动挖掘出的模型，就能有如此明显的区分效果，那如果再加上人类的指导呢？

在接下来的实验中，研究团队首先将来自不同人群的受试者数据进行了分组标注，然后让AI去分析每个参数与免疫系统健康水平的联系，最终建立了一个新的模型，这个模型能够直接计算每个人免疫系统健康的概率，而这个概率就是他们的免疫健康指标（IHM）分数。

图注：IHM的大致设计思路

举个例子，假设你的IHM分数是80，那可能你的免疫系统功能目前感觉不错，但仍然有20%的概率在未来出现问题，而这个概率在传统的医学检查中可能是无法发现，这也正是IHM的领先之处。

IHM最主要的预测参数包含以下几个：

1）红细胞分布宽度 (RDW)

研究表明，炎症会影响红细胞的生成和成熟，导致出现大小和形状千奇百怪的“畸形”红细胞，红细胞分布宽度上升，因此RDW的快速升高可能预示着炎症的出现 [8, 9]。

图注：一般来说红细胞的体积和形状都差不多，而病理状态下就会变得千奇百怪

2）炎症相关参数（唾液酸粘附素、C 反应蛋白 (CRP)）

唾液酸黏附素在机体中负责抑制免疫细胞的过度活化和炎症反应，维持免疫稳态，因此唾液黏附素水平升高意味着炎症反应的出现或加剧。

而C反应蛋白则是炎症反应的经典标志物之一，在慢性炎症患者中，也能观察到持续升高的C反应蛋白水平 [10]。

3）髓细胞/巨噬细胞信号 (MIP-1α、LD78β)

MIP-1α和LD78β都是由激活的巨噬细胞等免疫细胞分泌的因子，在体内主要负责吸引免疫细胞向炎症部位迁移，加速炎症消除，其水平升高与急性和慢性炎症状态有关。此外，这两种物质也和病毒等感染的免疫防护有关 [11]。

4）循环自然杀伤（NK）细胞水平

循环NK细胞是先天免疫系统的关键组成部分，主要功能是识别和摧毁被病毒感染的细胞以及肿瘤细胞，在临床中被用来诊断和检测各种感染性疾病、自身免疫疾病、免疫缺陷和肿瘤，其水平降低往往和免疫功能障碍相关，会导致机体的炎症调控能力下降，炎症水平增加 [12]。

图注：不同参数与免疫健康状态的相关性不同，因此在模型中也被赋予了不同的占比

进一步的分析显示，在健康的受试者中，IHM评分与年龄呈现负面相关，这与老年人免疫系统功能更差这一普遍共识保持了一致 [13]，这一发现在另一项独立研究的数据（巴尔的摩衰老研究）中也得到了证实 [14]。

图注：随着年龄增长，IHM得分出现了显著下降

而更为有趣的是，那些老年的健康受试者的IHM评分居然和单基因免疫疾病患者的评分相似，这是否意味着尽管他们看起来健康，实际上已经处在了免疫系统崩溃的边缘呢？看来加强老年人对感染和炎症的防护果真是十分必要的。

当研究团队将IHM与另一款免疫衰老评分IMM-AGE [15]进行比较时，他们又收获了两个喜人的发现。

图注：IMM-AGE由斯坦福大学教授Mark M. Davis等于2019年提出，同样发表于nature medicine杂志 [15]

一方面，IHM和IMM-AGE在健康参与者和患者中的评分表现出了高度的相关性，对此作者猜测，这可能是因为两者的评分机制利用了共同的免疫与衰老信号通路。而IMM-AGE自2019年被提出后，已经被应用于创伤患者、COVID-19患者、健康老年人等多个人群的免疫衰老检测 [16-18]，其升级版本iAGE炎症衰老时钟更是能提前7年预测老年衰弱 [19]。

 推荐阅读 ：前沿｜比常人年轻40岁，只因控制炎症？免疫系统衰老，可能决定你的寿命！全新炎症衰老时钟问世！

如今IHM的评分机制向它“看齐”，倒是有一种“英雄所见略同”的感觉。

不过，当用于区分健康人群和单基因免疫疾病患者时，IHM的表现却要比IMM-AGE更好，甚至在去除年龄因素之后，其表现依旧不凡，这一结果在多达10个与自身免疫/炎症性疾病相关的独立人类数据集均得到了验证 [20, 21]，如此看来，IHM的这种强大区分能力似乎捕捉到了超乎衰老影响之外的、与免疫功能更加直接相关的因素。

图注：如图，对于健康人群和疾病患者，IHM和IMM-AGE的评分曲线几乎一致，但总体来看IHM的AUC值更高，表明其分类性能更优

除此之外，研究团队还发现了IHM的“预言能力”：对于同一类型疾病的患者，IHM评分越低，疾病进展越快，反之亦然，即使是号称最为变幻莫测的系统性红斑狼疮也不例外。而对于那些正在接受治疗的患者，较高的IHM评分也往往是更好治疗效果的“预言”。

进一步的研究则发现，IHM在健康人群中也具备一定的预测能力。那些IHM评分更高的老年人在接种疫苗后免疫系统的应答也会更加积极，免疫功能被有效激活，这倒是和IHM的本质：免疫功能评估相符。

图注：接种疫苗后免疫系统积极应答的人群不管是在初始水平还是6个月后，都比没有应答的人群的IHM得分更高

最后还有一个让人颇感意外的发现，数据表明IHM得分和久坐成年人的BMI也呈现负相关，这或许也暗示了我们长期久坐对包括免疫系统在内的机体全方面损害，这不禁让派派期待起后面科学家们的详细解释了。

时光派点评

长久以来，免疫功能的系统性检测都是派派十分关注的话题，我们也很有幸在去年追踪到了Ahuja教授有关免疫弹性的发现，并及时进行了报道。

本文的作者John S. Tsang曾是美国国立卫生研究院的终身高级研究员，目前是耶鲁大学免疫生物学和生物医学工程教授，他的研究始终围绕着“为什么免疫系统状态和对干扰（例如疫苗、病毒感染和疾病）的反应在人类群体中存在很大差异”这一话题展开，曾获得包括NIH/NIAID功绩奖在内的多项奖项。

John S. Tsang教授研究团队的这篇论文对于派派来说完全是意外之喜，它从另一个角度给出了同样满足期待的答案：直接从基因这一根源出发，以因果关系为丝线，编织出了一条“蜘蛛网”：一切触碰蛛网的小虫（感染、炎症），都会被检测到。唯一让派派感到可惜的是，研究团队并没有挖掘外部因素对IHM的影响，大概是留到今后的文章中继续报道吧。

“这是免疫健康的冰山一角。免疫系统可以通过无数种方式和维度来感知和应对健康和稳态设定点的偏差，这令人兴奋，值得用新技术、新概念、AI、免疫学等进行探索”，John S. Tsang教授在社交媒体上兴奋地说道。

图注：在X上，John S. Tsang教授用了一个长达12段的置顶帖子表达了对于完成本次研究的喜悦之情

这大概也就是科学的魅力，永远在前进，永远不会是一个人的孤独旅程。

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参考文献

[1]Sparks, R., et al., A unified metric of human immune health. Nature Medicine, 2024: p. 1-12.

[2]Ahuja, S.K., et al., Immune resilience despite inflammatory stress promotes longevity and favorable health outcomes including resistance to infection. Nature communications, 2023. 14(1): p. 3286.

[3]Ferrucci, L., et al., Enabling translational geroscience by broadening the scope of geriatric care. Aging Cell, 2024. 23(1): p. e14034.

[4]Shankar-Hari, M., et al., Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. The Lancet Respiratory Medicine, 2024. 12(4): p. 323-336.

[5]Casanova, J.-L., S.M. Holland, and L.D. Notarangelo, Inborn errors of human JAKs and STATs. Immunity, 2012. 36(4): p. 515-528.

[6]Leonard, W.J., J.-X. Lin, and J.J. O'Shea, The γc family of cytokines: basic biology to therapeutic ramifications. Immunity, 2019. 50(4): p. 832-850.

[7]Manthiram, K., et al., The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation. Nature immunology, 2017. 18(8): p. 832-842.

[8]Vayá, A., et al., Influence of inflammatory and lipidic parameters on red blood cell distribution width in a healthy population. Clinical hemorheology and microcirculation, 2015. 59(4): p. 379-385.

[9]Lippi, G., et al., Relation between red blood cell distribution width and inflammatory biomarkers in a large cohort of unselected outpatients. Archives of pathology & laboratory medicine, 2009. 133(4): p. 628-632.

[10]Sproston, N.R. and J.J. Ashworth, Role of C-reactive protein at sites of inflammation and infection. Frontiers in immunology, 2018. 9: p. 754.

[11]Cook, D.N., et al., Requirement of MIP-1α for an inflammatory response to viral infection. Science, 1995. 269(5230): p. 1583-1585.

[12]Tosello-Trampont, A., et al., Immunoregulatory role of NK cells in tissue inflammation and regeneration. Frontiers in immunology, 2017. 8: p. 301.

[13]Nikolich-Žugich, J., The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system. Nature immunology, 2018. 19(1): p. 10-19.

[14]Tanaka, T., et al., Plasma proteomic signature of age in healthy humans. Aging cell, 2018. 17(5): p. e12799.

[15]Alpert, A., et al., A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring. Nature medicine, 2019. 25(3): p. 487-495.

[16]Conway, J., A. Acharjee, and N.A. Duggal, Integrated analysis revealing novel associations between dietary patterns and the immune system in older adults. Integrative Biology, 2024. 16: p. zyae010.

[17]Lord, J.M., et al., Accelerated immune ageing is associated with COVID-19 disease severity. Immunity & Ageing, 2024. 21(1): p. 6.

[18]Foster, M.A., et al., Investigating the potential of a prematurely aged immune phenotype in severely injured patients as predictor of risk of sepsis. Immunity & Ageing, 2022. 19(1): p. 60.

[19]Sayed, N., et al., An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature aging, 2021. 1(7): p. 598-615.

[20]Shah, N., et al., A crowdsourcing approach for reusing and meta-analyzing gene expression data. Nature Biotechnology, 2016. 34(8): p. 803-806.

[21]Lau, W.W., et al., Meta-analysis of crowdsourced data compendia suggests pan-disease transcriptional signatures of autoimmunity. F1000Research, 2016. 5.