收藏性转载：西医在1964到1981年也提纯马兜铃酸A当消炎、抗癌药增嗜力酸用

原文出处（原作者骑车的叉烧说可以转载，注明来源就行，当然下面的内容有所简略）：https://zhuanlan.zhihu.com/p/162829010

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原作者骑车的叉烧（也是中医方面的研究人员，同时接受过如何查询西医论文的训练）是从马兜铃酸又名增嗜力酸，产生兴趣开始调查的……

有1979年的论文《马兜铃属植物的化学、药理和临床》（以下简称《马》）介绍马兜铃酸（A型）能抑制腺癌：

似乎西医曾经认为该成分是药物。原作者在pubmed上用aristolochia acid为关键词搜，找到一些论文。

【1953年7月，Ganshirt H.首先报道从马兜铃科植物中分离出一种物质并作了定量分析，在报道中他把这种物质命名为“马兜铃酸”。是年8月，Ganshirt研究了马兜铃酸对细菌的作用，在这篇报道中他还阐述了对蚕豆(Vicia faba L.)的细胞分型（分类？）。从这两篇报道看，Ganshirt H.是一位植物学研究员。

接下来的8年里，除了一篇马兜铃酸分离和提纯的文章外，没有更多关于马兜铃酸的报道——直到1961年。】

【1961年，一份俄文期刊报道马兜铃酸具有抗新生物作用。】

【紧接着日本人也对马兜铃科植物展开了研究，在Ganshirt H.的基础上，他们还发现了马兜铃酸的衍生物。】

【1962年，Kupchan SM在药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry连续发表一系列文章，阐述其在肿瘤抑制药物上的研究成果，开山之作就是马兜铃酸——这也是马兜铃酸首次作为抗肿瘤药物出现。】

【1963年11月，一本缩写为Langenbecks Arch Klin Chir Ver Dtsch Z Chir的德文杂志上刊登了两篇文章。第一篇题为Alteration of Infection Resistance by Aristolochic Acid，从题目看，这篇文章阐述了马兜铃酸的抗感染作用；】

【第二篇题为Clinical Experience with Aristolochic Acid in Earlier Therapy-Resistant Prolonged Suppurations，在难治性、持续性化脓早期使用马兜铃酸的临床经验。】

【1964年，Jummel F.将马兜铃酸用于慢性炎症，】

【经对比该报道就是《马》的参考文献25。从《马》的转述来看，效果令人满意。】

【马兜铃酸还被用于治疗癌症。Jackson L.等人1964年在肿瘤化疗报告Cancer Chemotherapy Reports发表了马兜铃酸的I期临床实验报道，即《马》的参考文献16，但转述并不乐观，出现了明显肝肾毒性。】

【欧洲人使用马兜铃酸的脚步并没有因此放缓。1965年，Kupchan SM再次发表文章，指出具有抗肿瘤作用的不止马兜铃酸，还有其衍生物——马兜铃酸C，并详细阐述了其人工合成方法。】

【1966年，Magliulo E.和Denk H.经过人体实验先后发现，服用马兜铃酸后免疫细胞的吞噬作用增强，】

【Denk H.等还发现马兜铃酸可以增强网状内皮系统的清除率。】

【妇科和产科术后病人服用含马兜铃酸的药物之后，发现可以促进伤口痊愈，防止血栓形成，

【还能解决产褥期“对医院制度的问题”（不过原作者也没搞懂这是啥问题，似乎只能看到索引标题不能看到详细内容？）。】

【1966年，名为Mose J.R.的研究者发现马兜铃酸有抗炎作用。这激发了德国人对马兜铃酸药用价值的研究兴趣。】

【1968年，H. J. Ohm.将马兜铃酸用于治疗下颌慢性炎症，可惜的是该文章无法阅读。无独有偶，《马》参考文献中就包含一个临床实验，用于治疗扁桃体炎，部分伴颌淋巴炎，疗程4-6周——而且纳入实验的都是孩子。】

以上结论被国内期刊引用过：

而且还有用千名孕妇做的马兜铃酸抗分娩感染实验，也被国内期刊引用过：

【在马兜铃酸的基础上，法国人还合成了新的细胞毒药物和抗肿瘤药物，说明含马兜铃酸成药的使用地区至少包含西德和法国——也许还包括德语区和法语区的更多国家。】

【马兜铃酸还被用在接受免疫抑制治疗的病人身上，以补偿免疫抑制剂造成的免疫力下降：】

国内期刊引用过这些结论：

【（原作者猜测）马兜铃酸之所以曾被称为“增噬力酸”，就是因为它可以增强免疫细胞的吞噬能力。（如）治疗单纯疱疹：】

【马兜铃酸简直包治百病——抗菌，抗病毒，抗肿瘤，抗炎，促进创面愈合，调节免疫……而一篇毒理实验报道的背景介绍部分更是显示，马兜铃酸被用于风湿病、关节炎和外科手术的补充治疗。】

【另外《马》的参考文献22-31中,大部分在pubmed上搜不到，说明除了在pubmed能看到的报道，还有更多对马兜铃酸的研究成果，而且结果以正面为主。

这个时候的马兜铃酸，简直堪称继阿司匹林之后的又一“神药”。

但在1981年，马兜铃酸的辉煌戛然而止。

1981年，西德出现了一篇题为Zum Zulassungswiderruf Aristolochia-saure-haltiger Fertigarzneimittel的毒理实验报道。研究人员按10mg/kg/d的剂量给18只大鼠口服马兜铃酸，持续3个月，然后停止给药继续观察4个月。在给药结束时，所有大鼠的胃都出现了恶性新生物；4个月观察期结束后，解剖发现所有大鼠体内都出现了肿瘤，而且是同时出现在不同器官上，包括胃、小肠、肝、肾、肺、皮肤等，提示马兜铃酸有强致癌性。

这样的结果引起了西德卫生部门的警觉，遂于当年下令所有含马兜铃酸的药物退市，受影响的药厂近百家，涉及250余种药物。】

【在pubmed上能搜到的用药安全警告还要迟一年，但原文已不可考，具体情况也无从得知。】

【有一点非常不合常理：以欧洲的技术水平，难道真的到了1981年才发现马兜铃酸有毒性吗？

答案是否定的。早在1963年10月，G. Peters和P. R. Hedwall报道了马兜铃酸的肾毒性——它可以损害肾脏的尿液浓缩功能。】

【也就是说，早在1963年马兜铃酸就被发现有肾毒性，但这个结果被有意无意地忽视了。在明知马兜铃酸有肾毒性的情况下，欧洲人还是用了18年，而且没有做任何进一步的毒理研究。

最奇怪的还不是这里。从《马》的参考文献20看，小鼠以0.1mg/kg/d剂量连用数天都没有发现毒性——到底哪个结论是可靠的？

1983年的这篇文章[1]更是一针见血地指出：即便用的是最传统的细胞遗传学方法，也足以及时发现马兜铃酸的危害——言外之意，德法等多个欧洲国家的药物开发者和药监部门都没有尽应尽之责，导致大量民众服用了马兜铃酸，包括孕产妇和儿童。

这一切原本完全可以避免。】

【具体受影响人数是多少？不知道。但仅仅是《马》的参考文献22-31就包括了1600人，其中有500名产妇。结合被西德卫生部强制召回涉及的药物和厂商数量，可想而知。

更让人吃惊的是，在毒性被发现后，欧洲人还在做马兜铃酸的人体实验。】

【这一通检索下来看得我（原作者骑车的叉烧）忍不住皱眉，光是马兜铃酸曾作为药物上市一条就够让我吃惊的。

但奇怪的是，欧洲人似乎没有对遗害作任何跟踪调查。近20年间，总共有多少人服用了马兜铃酸，其中孕妇、儿童各占几何，他们后续情况怎么样，有没有发展成肾病和癌症，统统没有报道。】

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……省略他对一些公知的吐槽，譬如硬把增嗜力酸说成药理毒理是中医的~~

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另外该作者还发了一篇帖子：https://zhuanlan.zhihu.com/p/163350319

【全球不同地区的慢性肾脏病（CKD）总患病率（包括1-5期）介于11.7-15.1%之间，平均13.4%，其中3期-5期为10.6%。高龄、高血压和糖尿病与患病率呈明显正相关。】

【作者把全球分成9个区域，除了智利的总患病率数据无法获取，其他各区的患病率如下。可以看出，即便把蒙古和肾病率畸高的台湾地区算入，我国所在区域的患病率也在倒数第三，甚至低于日韩。】

……（跳过大部分内容，大意是说非洲抽检人数是我国1%不到，就5500人；德国东北部高慢性肾病发生率拉高平均值等等。）

【Romagnani的调查[3]印证了Hill的判断：与CKD有关的基础病里，最常见的是糖尿病和高血压。特别是在高收入和中等收入国家，糖尿病人群的CKD患病率高达30%-40%，此外年龄大于65岁和女性也是高危人群——有意思的是，65岁以下的CKD患者发展为终末期肾病（ESRD）的几率却更高。而在中低收入国家，CKD和感染性疾病、肾小球肾炎关系更密切。作者也提到了草药，但该因素与NSAIDs和具有肾毒性的抗生素并列，从这样的提法看，这个因素并不明显。】

（NSAIDs似乎是非甾体激素消炎药和止疼药，如布洛芬）

……（省略大部分，主要是说台湾糖尿病多，老龄化严重增加肾病发生率的）……

【东亚诸国的CKD主要发病因素仍然是糖尿病和高血压。至于马兜铃酸肾病，文中也占了点篇幅，不过有意思的是，没有任何具体数据。唯一的数字是这个“1.5%”，说的是在我国的全国调查中“自述长期使用含马兜铃酸药物者”在总调查人数中的占比（橙色划线部分）——这数字比长期服用NSAIDs者的占比（红色划线部分）还低。关于禁用相关药物后肾病案例数量变化的表述（蓝色划线部分）也很有趣。】

……（省略大部分，大意是说糖尿病和高血压导致的慢性肾病大幅度增加，超过其他因素，但原作者没有详细说是否降糖降压药终身吃导致的）……

【我国CKD总体患病率为10.8%。】

【再往下看可以看到各地理分区的患病率比较，可见患病率最高的是西南，其次华北，再次华中。而传闻中“因为中医氛围良好、中药使用广泛而肾病高发”的华南地区，患病率却是全国倒数。】

我国CKD患病率高吗？不高，总患病率低于世界平均水平。中医氛围良好的华南患病率高吗？全国倒数。更不要说肾小球肾炎、糖尿病和高血压的“贡献率”了。部分中药有肾毒性，造成过严重后果，这是事实。但，“中药拉高我国肾病患病率”？扯淡！

参考

^Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765.

^Brück K, Stel VS, Gambaro G, et al. CKD Prevalence Varies across the European General Population. J Am Soc Nephrol. 2016;27(7):2135-2147.

Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Chronic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088. Published 2017 Nov 23.

Wang J, Zhang L, Tang SC, et al. Disease burden and challenges of chronic kidney disease in North and East Asia. Kidney Int. 2018;94(1):22-25.

U.S. Renal Data System 2019 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States

Liu ZH. Nephrology in china. Nat Rev Nephrol. 2013;9(9):523-528.

Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in Chronic Kidney Disease in China. N Engl J Med. 2016;375(9):905-906

Xu X, Wang G, Chen N, et al. Long-term exposure to air pollution andincreased risk of membranous nephropathy in China.J Am Soc Nephrol.2016;27:3739–3746.

Cosyns JP. Aristolochic acid and 'Chinese herbs nephropathy': a review of the evidence to date. Drug Saf. 2003;26(1):33-48.

Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey [published correction appears in Lancet. 2012 Aug 18;380(9842):650]. Lancet. 2012;379(9818):815-822.

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转载者的读后感：

读完之后真是很惊讶，按方舟子他们的逻辑，中国古代人就是愚昧的，拿个不知道有没有效果的杂草瞎吃，里面可能还有毒性残留时间很长，风险很大的杂质马兜铃酸A，没有任何药用价值，反而有累积性毒性，吃好只是自愈和安慰剂效应，不知道会不会中毒才是大问题。

但是西医们1968年左右正经做过1000人大样本随机对照实验的药增嗜力酸，其实就是那个有累积性毒性的马兜铃酸A啊~~对照试验证明孕妇分娩感染从26.8%下降到8.2%才上市的啊~~

实际早就在1963年左右就被发现有损害肾功能的可能性了啊，依然敢提纯了大规模地区用，抗感染，抗炎，增强免疫力，抗肿瘤，相关药物250种啊~~

这么看，其实有100种草药含马兜铃酸反而是有药效的，古人也不是那么傻拿没用的杂草去单独当药……正因为是有毒的药，所以才能在短期内提升免疫力，起到各种疗效。

另外按现在的一些动物试验看，甘草和含马兜铃酸的草药复配后可以产生竞争性吸收，其他一些草药可以产生竞争性溶出，也有牡丹皮能把部分马兜铃酸转化为其他无毒物质的复配，或者和丹参一起用能减轻损伤（莫非是一边中毒一边用营养药物缓解？）……最后是能减少毒性的。

可惜论文里没细说是古代人有意识的这样复配启发了研究者，还是只是穷举的？

https://www.ixueshu.com/document/9e34d7aacc0ae6f1eb167f2c17d25986318947a18e7f9386.html

也有论文说碱洗法去除马兜铃酸效果最明显（不过不清楚古书是否有特别标注碱洗最好？该论文只说从古代炮制方法里找了酸洗、碱洗，甘草洗等7种方法，穷举之后碱洗去除最多）：

http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail?id=DegreePaper_Y935768

当然也有通过筛选产地来减少毒性的论文，还有只用根不用叶片的方法（如细辛的根马兜铃酸A含量最少），但那些论文也没细说是否古人提及了这样做最好（细辛似乎有的古书介绍了用根，有的古书没强调？）……

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然后国内的慢性肾病里并不是因为服用马兜铃酸类草药占大头啊，欧盟那边也没说有1964到1981年里弄出一大堆因为服用提纯了的马兜铃酸A而产生大量肾病患者吧？

这就有意思了，要么马兜铃酸A导致的慢性肾病发生率被炒作夸大了（当然长期服用的还是有风险的），要么就是西医们在千人对照实验之后就不管后续问题了（甚至千人对照实验里发生的副作用，一开始就被规模化隐瞒了）~~

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当然国内现在是修改过药典，严格限制每日马兜铃酸A摄入量的，甚至也要求实体药店停售马兜铃，用含马兜铃酸A更少的防己替代广防己等等的……这样搞当然是更安全了，但减少了马兜铃酸A也就等于短期内迅速增强免疫力的效果也就削弱了。

不知道以后随着技术进步，是否能对马兜铃酸A进行分子修饰，降低毒性，继续做药？（类似砒霜提纯成三氧化二砷后来发现是能和全反式维甲酸结合起来，把早发幼粒性白血病5年存活率提升到90%或以上的……）

或者研究出牡丹皮与丹参和它复配时，是否能在保留增强免疫力的效果的前提下，减少肾脏毒性（又或者加速代谢减少残留时间，不至于影响十年）？……

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另外就现实来说，非甾体激素消炎药（止疼药），有肾毒性的抗生素，长期吃下去，甚至降压药，降糖药，降胆固醇药终身吃，一样有产生慢性肾病的风险的，所以哪里老人多糖尿病患者多，哪里就慢性肾病发生率高，不能单纯说都是吃草药导致的。

当然，要用中医整体观念改善这些问题，也不能光追求吃啥神奇草药，还是老生常谈，不熬夜作息规律（难，娱乐诱惑太多了），能参加些运动，以及吃些杂粮均衡饮食（糖尿病可能和淀粉类食物现代人吃得太多，麦芽糖摄入高，缺乏运动也有关联）……

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（另外谁知到怎么改字号，用了格式橡皮擦后字号变小了咋办？）