延寿36%！40岁干预这种“好细胞”，让免疫系统奇迹回春，肌肉、衰弱同步改善

电影《黑暗骑士》中有这么一句经典台词：“你要么作为英雄死去，要么活得够久，看着自己变成恶棍。”

如果把这句话放到人体免疫系统中，那简直可以成为老年B细胞的心声。在教科书里，B细胞是体液免疫的主导者：它们分泌抗体，精准狙杀细胞外的病原体，长期巡逻于血液、淋巴和组织之间，默默守护着机体的安全。

然而，最新的一项研究发现，这些曾经的模范标兵，在活得足够久之后，竟会成为推动T细胞衰老，毁掉免疫防线的关键真凶。更让人意外的是，针对这些“变质”B细胞进行的干预，不仅让免疫系统呈现出了更年轻的状态，甚至还实现了延寿36%的效果[1]。

体内少了B细胞的鼠子，老了反而更健康？

故事得从一批从出生起体内就缺乏成熟B细胞的小鼠说起。

按照常理，B细胞负责产生抗体、构建机体重要的体液免疫防线。就算在这批小鼠的鼠生中一直有绝对干净的实验环境加持，这样的小鼠也该比生活在同一环境下的那些普通小鼠更容易出现体弱多病和短命才是。

然而，研究人员在这些小鼠身上，却观察到了出人意料的结果。

他们发现，这些体内缺乏B细胞的小鼠，总体寿命居然要比那些普通的小鼠更长，它们的平均寿命大约延长了36%。不少小鼠的寿命甚至超过了3岁，已经达到了一只正常小鼠的极限寿命。

图注：老年μMT小鼠（B细胞缺陷小鼠）表现出衰弱指数评分更高、代谢敏感性改善、寿命延长等特征

不止活得更久了，它们老得也更慢了。与普通老年小鼠相比，这些小鼠的身体衰弱指数评分明显更低，代谢敏感性获得了改善。同时，肌肉力量变得更强了，组织里与炎症、衰老和纤维化有关的分子标记也变少了。

在细胞层面，一只普通小鼠活到老年，它们体内免疫细胞的情况大概是这样的：原本负责应对新病原体入侵的初始T细胞几乎耗尽，取而代之的是大量功能疲惫、易引发炎症的记忆性或耗竭性T细胞。同时T细胞的多样性也会随之下降，免疫应答能力明显疲软。

图注：B细胞缺陷衰老小鼠保持更多初始T细胞，T细胞表现出更低的炎症反应、增殖活性和DNA损伤

奇迹的是，在缺乏B细胞的老年小鼠体内，T细胞的整体状态却更接近年轻的个体——它们比正常衰老的T细胞更加“冷静”，不会轻易引发炎症反应。DNA损伤和盲目分裂情况也更少。同时，初始T细胞储备更加充足，反应也更灵敏。

这让人不免发问：难道在衰老的过程中，进化用来保护我们的免疫卫士B细胞，竟是那个“拖抗衰后腿的人”？

衰老不只是“枯萎”，有时也是“错误的亢进”

研究人员并没有草率下定论，而是进行了进一步的探索。他们发现：问题可能不在于“有没有B细胞”，而在于“老年的B细胞”。

体外细胞实验显示，不管年轻还是老年的B细胞，都能发挥职业本能，激活来自年轻脾脏的初始T细胞。但老年B细胞使初始T细胞（特别是初始CD4 T细胞）的比例出现了显著下降。

图注：在体外，衰老的B细胞显著减少初始T细胞的比例

体内实验也表明，那些体内缺少B细胞的小鼠，在接受了衰老B细胞的移植后，脾脏中出现了和普通老年小鼠衰老时一样不利的情况：如功能疲惫的T细胞类型（如"老兵油子"TEM细胞、PD-1⁺耗竭T细胞）变多，而初始CD4 T细胞显著减少。

图注：年轻B细胞缺陷小鼠在接受衰老B细胞移植后对各T细胞亚群的影响

看来，问题真出在衰老的B细胞这里！研究人员初步推测，B细胞的职能可能在它老年时发生某种“变质”，从而影响到T细胞的结构组成。

很快，他们便找到了老年B细胞走向“失控”的原因。这个答案和代谢有关。

研究发现，老年时的B细胞处于一种过度亢奋的状态，这与其表面的胰岛素受体（InsR）信号的持续增强有关。该信号通过长期激活PI3K/AKT/mTOR代谢通路，推动老年B细胞发生了功能的重编程，使它们更易向代谢异常、促炎的年龄相关B细胞（ABCs）发生转变。

图注：B细胞特异性缺乏胰岛素受体的小鼠的相关表型、对T细胞亚群比例影响等特征

问题的症结在于，以ABCs为首的这些老年B细胞，往往传递的不再是清晰有价值的抗原信息，而是在代谢持续亢奋、炎症背景升高的处境中，经常性地把那些原本短暂、有节制的激活信号，变成了对T细胞没完没了的持续提醒。

对T细胞而言，这并不是一次有效的动员，而是一种长期、无解的消耗，最终迫使它自己被一步步拖入了一种疲惫，衰老，甚至凋亡的漩涡之中。

这一发现完美解释了：为什么糖尿病（高胰岛素水平）、慢性炎症和免疫系统早衰总是在老年人身上如影随形。或许它们的背后共享着同一个关键的推手——老年B细胞失控的胰岛素受体信号。

免疫系统老“哗变”，我们该如何自救？

那么，面对B细胞终会老去的事实，有什么办法来拉缓它对免疫系统的促衰进度呢？

对此，研究人员汇报了一组让人振奋的实验结果。他们给处于中年（14-15个月大，相当于人类40-50岁）的普通小鼠注射了一种抗CD20单抗（用来清除体内的B细胞），每2周一次，持续了12周。

结果显示，清除B细胞后，这些小鼠脾脏中的T细胞构成发生了明显的有益改变：与对照组相比，初始T细胞更多，衰老或耗竭型的T细胞变少。同时，接受治疗的小鼠，在身体虚弱指数和整体健康状况方面也获得了改善。

图注：抗CD20单抗干预后，中年小鼠体内相关T细胞构成的有益变化

这一结果说明，在中年时期干预B细胞，依然有希望逆转T细胞的状态，减缓免疫系统的衰老。

值得一提的是，抗CD20单抗这类药物，在对抗癌症和自身免疫病的战场上早已是经验丰富的老手。据数据统计，该类药物的市场预计在2023-2028年间增长114.2亿美元[2]。那么，它们有没有可能为抗衰所用呢？或许，未来还真有可能。

这类药物“转行”的巨大优势是作战机制明确，临床应用也相对成熟，在走向抗衰战场的转化路径可能会更短、更直接。然而，它们常常“杀敌一千，自损八百”，平等地清除所有表达CD20标志的B细胞。

因此，未来在抗衰赛道的目标可能是，进一步研发出一些能精准识别，并清除在衰老过程中“搞破坏”的老年B细胞，同时又能完好地保留健康B细胞的精准武器。

除了药物策略，这项研究也为我们提供了一个非常重要的认知转变：衰老，不一定是功能衰退，也可能源于错误的过度活跃，就比如代谢旺盛的老年B细胞。既然老年B细胞的胰岛素受体是那个促衰开关，或许我们还有一些“曲线救命”的思路：

No.1

控糖即抗衰

控糖，尤其是控制添加糖、精制糖类的摄入。其核心逻辑是减少血糖的剧烈波动，避免潜在的胰岛素的爆发式分泌，理论上这或许有助于削弱老年B细胞表面的胰岛素受体信号，从而减少对老年B细胞的错误刺激，延缓其对免疫系统的伤害。

尤其对于肥胖、有糖尿病家族史或长期高糖高脂饮食的人来说，高胰岛素血症（一种空腹胰岛素水平≥85 pmol/L为特征的代谢异常疾病）可能更容易出现。因此，对于这些人而言，需要尤其重视控糖以及对胰岛素水平的监控。

No.2

适度的热量限制

热量限制（即减少每日总热量的摄入），本身就是抗衰圈中的热门手段。相比于单纯的控糖，它的优势在于，不仅能改善胰岛素信号，还能触发细胞的能量感知和修复机制。

在本研究中，老年B细胞通常表现出高代谢（功能失调、低效且具有炎症倾向）的特征。适度的热量限制通过强迫机体进入“节能模式”，可能影响老年B细胞的高代谢状态，在一定程度上减少其对CD4 T细胞的抗原呈递，阻止CD4 T细胞向衰老、耗竭的表型发生转化，从而起到类似于给免疫系统“降温”的效果。

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参考文献

[1] Khan S, Chakraborty M, Wu F, Chen N, Wang T, Chan YT, Sayad A, Kotlyar M, Alibhai FJ, Woo M, Li RK, Husain M, Jurisica I, Gehring AJ, Ohashi PS, Furman D, Tsai S, Winer S, Winer DA. B cells drive CD4 T cell immunosenescence and age-associated health decline. Sci Immunol. 2026 Jan 30;11(115):eadv7615.

[2]https://www.prnewswire.com/news-releases/anti-cd20-monoclonal-antibodies-mabs-market-size-to-grow-by-usd-11-42-billion-from-2023-to-2028-north-america-to-account-for-57-of-market-growth--technavio-301983039.html.