表观基因疗法新工具，或实现一次给药长效生效 | 科技前线

高血脂是诱发心血管疾病的重要风险因素，PCSK9蛋白是调控“坏胆固醇”的关键靶点。如何安全、长效抑制PCSK9蛋白，是医学界的研究方向。

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心团队等，联合开发出新型表观编辑器，仅需单次给药，即可在灵长类动物中实现长期的降血脂效果。

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基因治疗面临挑战

尽管技术日益精准，但基因编辑在人体内可能产生的非预期、永久性序列改变，是临床应用必须审慎考虑的安全风险。

在此背景下，表观遗传编辑应运而生。它如同基因表达的“调控开关”，不改变DNA序列本身，只通过添加或移除化学“标记”来精准调控基因表达 。这种方式提升了基因治疗的安全性。

但是，这种人工建立的“标记”在细胞分裂过程中可能会丢失，因此实现“长治久安”是表观遗传编辑的重要挑战。

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系统筛选锁定“冠军”

为攻克难题，研究团队对表观编辑工具的元件与结构进行了系统性的优化筛选。团队通过脂质纳米颗粒，将编码不同版本编辑器的mRNA递送到小鼠肝脏，展开了一场“同台竞技” 。最终，一个基于TALE蛋白的、结构更简单的单组分编辑器EpiReg-T脱颖而出。

研究证明，EpiReg-T和基于CRISPR的编辑器在饱和剂量下效果相近，但在更低剂量下，能够实现更强大的抑制效果，展现出“四两拨千斤”的潜力。

▲EpiReg的筛选和对比

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单针给药实现“长效”

为了验证低剂量、高效率的优势，EpiReg-T被用于非人灵长类动物实验。结果显示，单次静脉注射后，食蟹猴体内的PCSK9蛋白水平被深度抑制约90%，“坏胆固醇”水平降低约60%，且效果持续稳定超过一年。

▲EpiReg-T在小鼠和非人灵长类体内验证

这种长效抑制的秘密在于，EpiReg-T可同时建立DNA甲基化和组蛋白修饰两种抑制性“标记”，并协同发挥作用。

更重要的是，全基因组测序分析证实，即使在饱和剂量下，EpiReg-T也未引发显著的脱靶效应，展现出高度的靶向精确性。

这一研究为高血脂等代谢疾病提供了颇具潜力的“一次性”治疗新策略，尽管仍处于动物实验阶段，但展现出高效性、持久性、安全性和可逆性，或可为治疗带来新希望。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02838-y

来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心