年销20亿的传奇原研药，因严重风险退市

　　这款曾被称为“填补治疗空白，有重大突破”的药物，如今却因安全性等问题从神坛跌落，在欧美退市了......

　　撰文 | 燕小六

　　就在上市十周年前夕，曾被誉为“20年来重大突破”的奥贝胆酸（Ocaliva）跌落神坛。

　　当地时间9月11日，制药企业Intercept Pharmaceuticals官宣：应美国FDA要求，自愿将奥贝胆酸从美国市场撤回。同时，FDA叫停所有涉及奥贝胆酸的临床试验。

　　而就在1年前，奥贝胆酸还被撤销了在欧洲的附条件上市许可。

　　奥贝胆酸原研药虽未在我国获批，但仿制药赛道上有数十家药企布局。大家对其寄予厚望，因为它一度填补原发性胆汁性胆管炎（又名原发性胆汁性肝硬化，PBC）的治疗空白，还在代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）研究中频现高光。

　　如今随着该药退出欧美市场，PBC会否再度出现“治疗真空”？相关消息对我国临床又会产生何种影响？

　　图源：MedpageToday

　　曾填补PBC二线治疗空白

　　奥贝胆酸是一款可口服的法尼酯X受体（FXR）激动剂，能抑制胆汁酸合成、促进代谢和转化，还能改善肝脏炎症、代谢调节和肝纤维化。

　　其研发历程充满波折。2005年，奥贝胆酸启动第一项临床试验。研究团队最初希望用它治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH），结果未达到预期终点。反倒是在治疗PBC方面，奥贝胆酸展现出潜力。

　　PBC是一种慢性自身免疫性疾病，发病机制至今不完全清晰。我国文献显示，乏力、皮肤瘙痒是患者最常见的临床症状。随着疾病进展，患者的胆管被自身免疫系统攻击，出现胆汁淤积，逐渐发展至肝硬化及相关并发症。若治疗不利，患者会出现肝衰竭甚至死亡。

　　以往认为，PBC在我国极少见。但随着临床认识不断加深等综合原因，文献报道的我国PBC病例数呈快速上升趋势。最近一项荟萃分析估算，我国PBC患病率为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，仅次于日本。

　　“每个月都能遇到（PBC）。”上海市第一人民医院（南部）消化科曲颖医生告诉“医学界”，其专家门诊一大特色就是接诊各类肝病患者。曲颖医生介绍，PBC患者以中年女性为主，大部分人因为反复肝功能异常、病毒性肝炎指标阴性而就诊，经相关自身免疫性指标而得到确诊。

　　在过去很长一段时间，熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的首选治疗药物。然而在欧美国家，超过40%患者对其应答不佳，5%-10%患者无法耐受。

　　奥贝胆酸给予患者一线希望。Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示，对UDCA生化应答欠佳以及不耐受的患者，加用或改用奥贝胆酸治疗，能显著改善肝脏生化指标。Ⅲ期临床试验的后续亚组分析表明，奥贝胆酸治疗3年后，17例PBC患者的肝纤维化分期、细胆管反应、胆管缺失等病理改变获得改善或保持稳定。

　　2016年5月，奥贝胆酸在美国获得“加速批准”，用于治疗对UDCA无反应或不耐受的PBC。这是截至当时近20年、唯一获批PBC适应证的药物。

　　“加速批准”是美国药监部门给孤儿药、救命药开设的“绿色通道”。它允许药物先上市，以满足紧迫的临床需求。但上市后，相关药物必须拿出过硬的临床数据，证明自己确实有效。

　　几个月后，奥贝胆酸又获得欧洲附条件批准上市，成为欧洲市场首个PBC二线治疗药物。此后，该药销售额连年涨高，从2019年的2.5亿美元，增至2020年的3.1亿美元，后续几年稳定在3亿美元（约合人民币21.33亿元）左右。

　　警报不断

　　近年来，奥贝胆酸在MASH肝纤维化治疗方面，亦投入力气、加大研发，一度获得美国FDA授予的“突破性药物资格”，并成为第一个挺过临床Ⅲ期的MASH候选产品。

　　MASH是一种由肥胖和糖尿病引起的复杂肝脏疾病，可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌。2024年3月的《自然》文章指出，根据流行病学研究，全球约有5%的成年人受到MASH影响，这一数字在某些高风险群体中甚至更高。

　　奥贝胆酸让学界看到治疗MASH的突破。但光环之下，其临床获益风险比一直备受质疑。

　　2017年，上市仅一年多，美国FDA收到多起和奥贝胆酸相关的严重肝损伤甚至死亡报告。调查发现，在肝功能已严重受损的患者中，“超剂量”使用或是问题的关键。临床还发现，奥贝胆酸容易引发严重瘙痒症状。于是，FDA发出警示，提醒临床关注相关问题。

　　次年警报升级。美国FDA给奥贝胆酸加上“黑框警示”，称“用药可能导致肝功能失代偿和衰竭，有时是致命的，或导致肝移植”。“黑框警示”是该国最严重的药品安全警告。再接着，FDA明确限制伴有晚期肝硬化的PBC患者使用奥贝胆酸。

　　FDA建议患有肝硬化的PBC患者，若正在服用奥贝胆酸，应与医疗保健专业人员讨论警告信息。出现任何症状时，应立即联系处方医生，要警惕这可能是肝损伤恶化或进展为晚期肝硬化的体征。

　　重创来自上市后的确证性临床试验——COBALT研究。其结果显示，奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中无统计学差异。也就是说，奥贝胆酸未能证明临床获益。但其安全性堪忧，高剂量组（10mg/日）肝功能异常发生率更高。

　　2023年10月，欧洲药品管理局人用药委员会（CHMP）重新评估奥贝胆酸的临床风险获益比。在审查了COBALT研究数据、真实世界数据、支持性研究数据等可用证据后，CHMP得出结论：现有数据无法证实奥贝胆酸临床获益，建议撤市。

　　次年，欧洲药品管理局撤销了奥贝胆酸在欧洲的上市许可。11月中旬，该药退出欧洲市场。

　　如今，美国FDA做出同样的决定。据FDA数据，2021年5月26日至2024年9月18日，共收到20例与奥贝胆酸相关的严重肝损伤报告，包括7例肝移植、8例肝移植评估或列入名单，6例肝相关死亡。其中至少3例发生在肝病已达晚期、本不应接受奥贝胆酸治疗的患者中。

　　有分析指出，从加速批准到全面退出，奥贝胆酸只用了9年时间，就走完一个完整的“监管闭环”。

　　会影响中国PBC治疗吗？

　　曲颖医生认为，奥贝胆酸在欧美退市，对我国PBC临床诊疗不会产生实质性影响。

　　一方面，她在临床工作中发现，我国PBC患者对UDCA的应答率在80%左右，“大部分人用UDCA的效果都很好，安全性高、副作用小。”

　　她感觉，这或许和PBC有明确的免疫学指标、能较易在早期诊断有关。根据《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）》（以下简称《治疗指南》），血清抗线粒体抗体（AMAs）是PBC的特异性标志物，尤其是AMA‑M2亚型，诊断敏感度和特异度高达 90%-95%。

　　在曲颖接诊经验中，若能早期诊断、启动UDCA治疗，绝大多数患者都能产生理想的效果。

　　“也有应答不佳的，大多是因为合并其他疾病，比如合并脂肪肝、重叠综合征。此时，医生们要找到应答率差的原因，然后对症处理，包括合并脂肪肝的要控制饮食、减重，合并重叠综合征的要做肝穿明确诊断，然后考虑启动激素或免疫抑制剂治疗。”曲颖医生告诉“医学界”。

　　《治疗指南》也明确指出，早期诊断及UDCA的应用，极大地改变了PBC的疾病进程。对UDCA生化应答较好的早期PBC患者，其生存期与年龄、性别相匹配的健康人群相似；即使应答欠佳，经UDCA治疗患者的生存情况仍优于未经治疗者。

　　另一方面，奥贝胆酸在国内未上市。目前，PBC的二线疗法仍有多种相关药物在国内上市，如贝特类药物等。《治疗指南》显示，UDCA联合贝特类药物可改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标。

　　根据《治疗指南》，我国PBC的诊治面临一些挑战。主要是缺乏基于人群的PBC流行病学资料；对于特殊类型的PBC，仍缺乏基于证据的诊断标准和治疗方案；急需针对PBC的病因、关键发病机制等，开展探索、阐明原因，研究治疗新靶点。

　　在治疗层面，《治疗指南》认为，对UDCA生化应答不佳的患者、尤其是已经出现肝硬化及肝硬化失代偿者，亟须安全、有效的二线治疗药物。

　　（封面图、首图与本文无关，图源锐景）

　　资料来源：

　　1.中华医学会肝病学分会. 原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）.中华内科杂志. 2021年12月第60卷第12期. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20211112-00794