谈谈软毛青霉酸

前段时间比较热的日本小林制药红曲问题还没有结束。截至2024年5月27日，小林制药公司含红曲成分保健品已致5人死亡，1600多人就医，累计280余人住院。

     厚生劳动省28日透露称，从原料中检出的“软毛青霉酸”已确认会对肾脏造成负面影响。从该公司工厂采集的青霉经培养后检出了软毛青霉酸。厚劳省还推断，包括检出的未预料到的其他2种物质在内，均是在红曲的培养过程中因混入青霉而产生。在小林制药位于大阪的工厂中，有6处场所被检测出青霉菌。青霉菌广泛发布于自然界，有些种类青霉菌的菌落还是挺好看的。

青霉菌

厚劳相武见敬三向首相岸田文雄汇报此事后接受了采访，关于何种物质造成了健康受损，他表示“需要继续通过动物实验等进行最终确认”。据厚劳省透露，在调查肾毒性的试验中，把软毛青霉酸单品及问题保健品分别给实验鼠服用7天，结果都出现肾脏近端肾小管坏死等现象。今后还将进行更长时间的服用试验。

青霉采集自制造红曲原料的大阪工厂（去年12月关闭）的种菌培养室，以及子公司和歌山工厂的干燥室和培养罐内壁等处，由小林制药自愿提供。厚劳省对其进行培养后检出了软毛青霉酸。厚劳省等3月底对制造原料的工厂实施了入内检查。在小林制药提供样品后，国立医药品食品卫生研究所对物质的产生原因等进行了调查。

厚生劳动省等的负责人进入小林制药子公司的工厂检查（3月31日，和歌山纪之川市）

现在已经确定的有害物质软毛青霉酸究竟是什么？就然我们起底软毛青霉酸。软毛青霉酸不是一个新物质。在1932年伦敦大学的Birkinshaw, J. H.和 Raistrick, H. 首先报道了毛青霉（Penicillium puberulum Bainier）和金黄色青霉（Penicillium aurantio-virens Biourge）代谢葡萄糖后生成的代谢物中发现了软毛青霉酸（Puberulic acid）。这是人类第一次发现软毛青霉酸，同时还发现了黄酸（Yellow Acid）。

第一篇关于软毛青霉酸的论文

到了1933年，来自爱丁堡大学的GEORGE BARGER 和OTTO DORRER改进了分离方法，并且确定了软毛青霉酸是一种一元羧酸，并且容易脱羧。

第二篇关于软毛青霉酸的论文

二十世纪30年代初，色谱仪器分析还比较原始。确定一个化合物的结构主要通过化学反应、元素分析等方法，十分费时费力。结果一众科学家的努力下，最终确定了软毛青霉酸是一种高度氧取代的托酚酮类化合物，含一个羧基，其结构式如下：

软毛青霉酸结构式

青霉素就是在二十世纪30年代初开始研发的。青霉素后来成为抗生素的开山鼻祖。软毛青霉酸却一直默默无闻，如果不是这次小林红曲事件，估计极少人听到过这个化合物。

当然，仍有一些学者在继续研究软毛青霉酸的合成和药用价值。通过一些试验，科学家发现软毛青霉酸具有抗疟效果。中国科学家屠呦呦发明了青蒿素，挽救了成千上万疟疾患者的生命。疟原虫自然不会甘心被扑灭，疟原虫也在不断进化出耐药性。药学家也在喝疟原虫竞赛，在努力开发新的抗疟药。

日本北里大学的研究团队在2014年发表了“A concise total synthesis of puberulic acid,potent antimalarial agent”，介绍了软毛青霉酸的全合成。以D-（+）-半乳糖为起始原料，通过8个步骤，，仅形成两个C–C键，在没有将氧原子引入核心骨架的情况下，以54%的总产率高效而实用地全合成了软毛青霉酸。

以D-半乳糖合成软毛青霉酸合成简要描述

2017年该研究团队又发表了“Antimalarial troponoids, puberulic acid and viticolins; divergent synthesis and structure-activity relationship studies”，进一步研究了软毛青霉酸和viticolin及其衍生物的抗疟活性，还有药物的构效关系，希望可以找到新的抗疟药物。

抗疟化合物及其对恶性疟原虫K1株的活性，化合物1就是软毛青霉酸

IC50是一种生物学和药物学领域常用的指标，用于衡量化合物或药物对生物系统的抑制或活性水平。IC50代表半数抑制浓度（Half maximal inhibitory concentration），它是指在一定条件下，化合物或药物能够抑制生物过程或活性的浓度，使得生物过程或活性被抑制50%。IC50值越低，药效越强。选择一个化合物作为药物需要考虑的毒性、理化性质等多方面的因素。在开发过程中需要对化合物的机构进行修饰。

   历史上有过从天然产物不断进行修饰，研究药物构效关系。比如现在使用的局麻药就是从古柯叶中提取可卡因开始，不断进行结构修饰开发，提高疗效、降低毒性。希望有朝一日，软毛青霉酸能被开发出新型抗疟药造福人类。

 从可卡因到普鲁卡因的结构变化