在药品中阴魂不散的二甘醇

在药品中阴魂不散的二甘醇

2024年4月11日，肯尼亚药品监管机构发布声明称，正在召回一批儿童止咳糖浆Benylin Pediatric，原因是这款药品中含有一种有毒物质二甘醇，且该物质含量过高。报道称，这批被召回的药品于2021年5月生产，有效期至2024年4月。 

肯尼亚药剂业及毒药管理局(PPB)发布的通报截图

另外，尼日利亚药品监管机构日前也宣布召回同一批药物，并表示发现该药物对实验室的动物造成了一定的毒性。据了解，过量食用二甘醇可能会引起腹痛、无法排尿，以及急性肾损伤等，甚至可能会致人死亡。

被通报的止咳糖浆

二甘醇（Diethylene glycol））是一个很老的化合物了。CAS号：111-46-6，分子式：C4H10O3。无色、无臭、透明、吸湿性的粘稠液体，有着辛辣的甜味，无腐蚀性，低毒。

二甘醇结构式

        判定一种化合物的毒性是一个比较复杂的工作。现在化学品以剧毒、高毒、中等毒性、低毒这样区分的，都仅仅是指的化学品的急性毒性。对于急性毒性，现在的鉴定技术已经可以做到比较好的量化了，那就是半数致死量LD50和半数致死浓度LC50。也就是分别对实验动物进行单次的吸入、皮下和口服三种给药实验，然后受试动物死亡概率为50%的给药浓度或者给药量。对同种动物在同样的实验环境下进行一样的给药实验，LD50或者LC50越低的化学品，其急性毒性就越高。这测试最先由英国医学家J.W. Trevan于1927年发明。二甘醇的急性毒性数据看上去挺不错的：大鼠经口LD50：12565mg/kg；兔子经皮LD50：11890mg/kg。刺激性：兔子经皮：500mg 轻度刺激。兔子经眼：50mg 轻度刺激。对照“新化学物质危害评估导则”中的规定，二甘醇甚至可以算基本无毒了。

经口、吸入、经皮急性毒性分级 （大鼠）表

     不过毒性是一个很复杂的问题，不同化合物进入动物的途径、作用器官、代谢速度等，对其长期毒性、生殖毒性等都有影响。急性毒性试验是指一次或24小时内多次染毒的试验，是毒性研究的第一步。要求采用啮齿类或非啮齿类两种动物。通常为小鼠或大鼠采用经口、吸入或经皮染毒途径。有的化合物在做急性毒性的较短试验周期内，实验动物死亡率不高，但更长时间摄入的话，其毒性才逐步暴露出来。像服用二甘醇后约24小时出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等肠胃道症状。致死者随之出现头痛、肾区疼痛、一时性多尿然后少尿、嗜睡、面部轻度浮肿等。无尿发生后2～7日内昏迷而死。。

     大家看到肯尼亚监管当局的通报是不是以为二甘醇是新发现的有害物质？那就错了。二甘醇在药物中的危害已经存在了快90年了。二甘醇第一次引发的药害事故就造成了严重后果。

    在以青霉素为代表的抗生素问世前，磺胺是主要的抗菌要。1937年美国 Massengill公司的主任药师瓦特金斯(Harold watkins )受命开发一种口感比较好的磺胺制剂，方便患者，特别是患儿的服用。当时一些磺胺液体制剂使用乙醇做溶剂。瓦特金斯(Harold watkins )想到了使用具有一定甜味、价格低廉的二甘醇 (diethylene glycol ) 代替乙醇做作溶媒，10%磺胺、72%二甘醇、16%水和2%的覆盆子提取物、糖精、苋菜和焦糖等成分调味 , 称为磺胺酏剂(elixir sulfanilamide )。新产品的口感的确不错。Massengill公司未进行动物实验,就将药品投入市场,用于治疗感染性疾病。到1937年9月,总共生产了240加伦的磺胺酏剂。这些药物主要销售地区是美国俄克拉荷马州的塔尔萨市。

磺胺酏剂包装瓶

1937年10月2日，美国医学协会杂志发表评论，警告临床医生不要滥用磺胺药，警惕它的不良反应。该杂志的发行者并不知道，第1例因磺胺酏剂死亡的病例已经发生。文章发表后几天内，编辑部收到了6例因服用磺胺酏剂而发生肾衰竭的病例报告。9~10月间，塔尔萨市不明原因而患肾功能衰竭病人大量增加 。人们怀疑这些病例与服用 Massengill公司的磺胺酏剂有关。杂志社立即向美国药学会报告，这时美国药学会才发现 Massengill 公司的磺胺酏剂根本未获批准。然而，在这种情况下, Massengill 公司和瓦特金斯仍不肯提供磺胺酗剂的成份及进行药物的毒理实验。为了证实药物无害，瓦特金斯自己服了少量的磺胺酏剂和二甘醇，以证实其无毒性。

有药师签名的磺胺酏剂标签

用法是：建议用于所有对溶血性链球菌的治疗。开始时剂量为2～3茶匙, 每4 小时兑水服用一次, 然后在24～48小时内减少至1～2茶匙, 一直服用到疾病康复为止。

到了10月中旬,美国FDA收到了塔尔萨市的病例报告，立即派出调查组进行调查。结果发现，在4周内353人曾经服用磺胺酏剂。多数文献记载有107 人死亡，也有文献记载105人死亡，病死率均为30%。105例死亡病例中，34 例儿童，71成人。致死剂量：儿童平均为 53 ml(相当于二甘醇 38 g) ,  成人平均为99ml ( 相当于二甘醇71g) 。发病到死亡的时间为 2~22 天 ,  平均 9.4 天。最初人们以为是磺胺药物引起，在分析了磺胺酏剂的成分并分别进行毒理实验，发现引起这起事件的原因是磺胺酏剂所含有的二甘醇。

Massengill公司立即召回所有未出售的磺胺酏剂 ,228加伦的磺胺酗剂被追回。有人估计，如果 Massengill公司生产的240加伦磺胺酏剂全部被患者服用, 将会导致4000人以上死亡。这起含有二甘醇的磺胺酗剂中毒事件已成为上世纪影响最大的药害事件之一。由于当时法规不健全，法律并没有禁止销售危险、未经测试或有毒的药物。只能被揪住药品名称上的毛病。

“酏”类的药品说明其中含有酒精成分，但“磺胺酏”中的乙醇却被二甘醇替换。联邦法院只能以该公司“掺假及贴假标签 ”为由，对其罚款 26100 美元。该事件催生了美国的《1938年联邦食品、药品及化妆品法案》。

瓦特金斯出于内疚和绝望，当年年底在家中厨房开枪自杀。知识分子还是脸皮薄，公司的所有者Samual Evans Massengill就无所谓，他表示：“我和我的化学家对致命的结果深感遗憾，但产品的制造过程中没有错误。我们一直在提供合法的专业需求，从来没有预见到意外的结果。我不认为我们有任何责任。”。这位老板一直苟活到了1946年。这让人想到了美国血液检测公司Theranos骗局中，那位女老板伊丽莎白·霍姆斯想尽各种方法逃避法律制裁，首席科学家伊恩·吉本斯在得知公司真相后自杀了。

麦森吉尔公司创始人Samuel Evans Massengill的墓碑.

          但是药品中的二甘醇给人类生命的危害并没有结束。1969年,南非 cape 城的7名儿童因为发热而服用了一种镇静剂。该镇静剂在配方时使用二甘醇代替原来的丙二醇。这些儿童服药后不久就出现呕吐、腹泻、脱水的症状 ,  进而发生无尿、呼吸性酸中毒、肝肿大、昏迷、尿素氮升高。最终，这 7 例儿童均死于肾衰竭。尸检发现均有广泛的肾小管坏死和肝小叶中心水肿变性。

        1986年，印度孟买的一家医院有14 例成人突然发生肾衰竭死亡。这些病人的原发病不同,有脑肿瘤、颅脑损伤、青光眼、白内障、脑血管意外和虹膜睫状体炎。经调查，病人都使用了甘油作为渗透性利尿剂。但他们使用的不是药用甘油，而是价格较低的工业甘油。经检测，这种工业甘油中含有 18.5%的二甘醇。

      1987年，MCAlinney和cantarell等报道了5例2~3度烧伤的病人使用 1%磺胺嘧啶银(烧伤宁)药膏 500~4000 g/d局部应用 ，4~24 d后发生肾衰 竭，抢救 3~6 d 后全部死亡。然而，这种磺胺类 药膏没有标明药物组成。经过检测发现磺胺嘧啶银药膏中含有二甘醇硬脂酸6.2 g/kg和二甘醇7.1g/kg。 临床和病理学研究证实,烧伤病人皮肤受损，更容易吸收二甘醇，二甘醇经皮吸收而导致中毒。

     1990年发生了两起二甘醇药害事件。1990年 6~9 月，尼日利亚的一家医院，47例6~23个月龄 的婴儿突然因肾衰竭死亡。这些婴儿在发病前都服用了对乙酰氨基酚糖浆治疗上呼吸道感染和疟疾。经过调查证实，当地药房自制该种退热糖浆时，用二甘醇代替丙二醇。1990年，孟加拉国达卡地区的一家医院中儿童肾衰竭病人突然增多。1990 年 1月到1992年12月共收治了429例，其中339例原因不明。经过调查，大多数孩子都服用了一种对乙酰氨基酚酏剂。孟加拉国紧急停止了对乙酰氨基酚酏剂的出售，第2年肾衰竭病人减少了84%。其原因 是在对乙酰氨基酚酗剂的生产过程中，生产厂家使用了比较价廉的二甘醇代替丙二醇，共造成 236例儿童死亡。这是二甘醇引起的药害事件中死亡人数最多的一次。

     1995年10月-1996年6月，与孟加拉国相同的悲剧又在海地重演。海地一家公司从国外进口对乙酰氨基酚酗剂原料药以及赋形剂，结果这些原料中含有24%的二甘醇。海地的医药公司使用这种被二甘醇污染的原料制成对乙酰氨基酚酏剂 ，导致了至少86例3月龄到13岁的儿童发生肾衰竭，76例死亡。1998年春，印度德里附近Gurgaon 地区的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭。他们被送往德里的两家医院急救。尽管进行了紧急救护，仍有33名儿童死亡，他们中大多数不足2岁，最小的两个月。调查发现这些儿童都在一家私人诊所服用了一种不知成分的止咳糖浆，这种止咳糖浆是由Gurgaon地区一家公司生产，经检测含有17.5%的二甘醇。   

     2006年4月30日我国广州中山大学附属第三医院传染科发现6名肝病患者均出现无尿症状。其中2例的肾穿刺病理活检结果显示为肾小管间质性肾炎伴急性肾小管坏死，提示为毒性肾损害。经调查发现，这些患者都曾应用过亮菌甲素注射液。而亮菌甲素注射液引起肾损害是由于其用二甘醇代替溶媒丙二醇所致。生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇，是齐二药采购员钮忠仁向江苏泰兴市的不法商人王桂平购入的。王桂平伪造产品注册证等证件，以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，于2005年10月将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。假冒原料进厂后，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别，并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证。致使假冒辅料投入生产，制造出毒药亮菌甲素注射液并投入市场，最终导致13人死亡，部分人肾毒害的惨剧。黑龙江省食品药品监管局以生产销售假药行为，依据《药品管理法》第74条规定吊销齐二药《药品生产许可证》；齐二药法定代表人向东、不法商人王桂平等10人移交司法机关处理；齐齐哈尔市副市长任仕杰、黑龙江省药监局副局长陈淑兰等11人受党纪政纪处分；江苏泰州市中级人民法院（二审）以危害公共安全、销售伪劣产品、虚报注册资本等三重罪，判处王桂平无期徒刑，剥夺政治权利终身；广州市天河区人民法院对齐二药民事索赔系列案作出一审宣判，11原告共获赔3508247.46万元。这是中国历史上最大的一次二甘醇引起的药害事件。

但二甘醇的危害依然没有远离世界。2022年12月，受乙二醇和二甘醇污染的由印度 Marion Biotech 生产的止咳糖浆在乌兹别克斯坦再次造成至少 19 名儿童死亡。2022年夏天，冈比亚就至少有 70 名儿童在服用印度 Maiden 药业生产受二甘醇污染咳嗽药后死于肾衰竭。

各国监管当局也一直关注二甘醇的污染问题。作为世界上首次二甘醇药害发生的国家，美国FDA一直关注这个问题。美国FDA在2023年5月发布了行业指南文件“甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化高风险药物成分中二甘醇和乙二醇的测试”.

FDA官网截图

     美国 FDA 正在加强对那些生产容易受二甘醇（DEG）和乙二醇（EG）污染影响的高风险地区的药品生产工厂和辅料工厂的监控。FDA 生产质量办公室合规官员 Matthew Dionne 在2023年11月1日在 FDA 一年一度的药品质量研讨会上报告了FDA 前对 DEG 和 EG 污染高风险药物成分的监管措施。Dionne 表示，“历史正在重演，最近发生的二甘醇中毒事件涉及印度、印度尼西亚和柬埔寨生产的受污染产品。这些事件影响了7个国家和 12 家生产商的20种不同产品。”这些事件促使世界卫生组织（WHO）更新了其辅料GMP指南。

这些事件发生后，FDA 一直与 WHO、卫生监管机构和行业进行广泛互动，并加强对这一领域的监测。Dionne 表示，FDA 正在密切审查液体制剂，并向位于“重点地区”的制药商以及使用可能受到 DEG 和 EG影响的高风险辅料的制药商发出了 174 份记录索要请求，以确保企业充分检测药物成分。

Dionne 解释指出，FDA在这一领域发出了越来越多的警告信。FDA 2023 财年发出的94封GMP 警告信中，34% 提到 DEG/EG 检测缺陷，而2022年，只有5.6%的警告信涉及这一问题，2021财年这一比例为 1%。

2021-2023 财年CGMP中DEG/EG检测缺陷日益增长

由于二甘醇价格较低、还有一定的甜味，现在报告的二甘醇药害案件中，相当多的案件是在儿童用药中发现，这就特别可恶。现在跨国药品贸易数量巨大，需要生产企业和各国监管部门的通力合作加以解决，对违法分子加重刑罚。

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