陈玲玲:人类为什么拥有如此少的蛋白质编码基因?

  4月28日,首届“上海科技青年35人引领计划”颁奖典礼在上海音乐厅举行,评选出了35位获奖者以及15位提名获奖者。

  在闭幕式上,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员陈玲玲做了主题演讲,介绍了新型RNA的发现以及在其功能上的探索。

  RNA,一个在生物课本上不难找到的专业名词。但说到对它的了解,多数人会止步于″基因转录产生RNA″这类简短浅白的描述。对于研究者来说,RNA如同一座尚待开掘的矿。

  随着研究的深入,非编码RNA的家族成员持家非编码RNA、小非编码RNA纷纷揭下神秘面纱,为人所知。

  那么在庞大的基因组家族中,是否存在新类型的非编码RNA家族?

  如果有的话,它们具有怎样的代谢规律和生物学功能?

  以下为中国科学院研究员陈玲玲的演讲全文,略有删改:

  大家好,我今天演讲的题目是《新型RNA的发现与功能探索》。

  我们知道生物性状取决于基因。1958年提出的分子生物学的中心法则是指基因通过蛋白质起作用,而编码蛋白质的RNA仅是遗传信息的瞬时载体,本身不直接调控生物性状。

  研究发现,不同物种的基因组差别巨大。与模式生物线虫和果蝇相比,人类基因组是它们的30倍之多。

  然而令人感到惊奇的是,我们却拥有的与这些模式生物相当的基因数,大约是两万个左右。

  那么,人类为什么拥有如此少的蛋白质编码基因呢?

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  除了已知人体细胞拥有更加复杂的转录和转录后的调控,这里还不得不提另外一个庞大的分子家族就是非编码RNA。非编码RNA本身不需要翻译产生蛋白质就可以调控生物性状。

  学界对非编码RNA的研究,可以追溯到上个世纪60年代。人们在细胞中发现了持家非编码RNA,包括核糖体RNA、转运RNA等,它们是维持细胞生命活动所必需的。

  在上个世纪90年代初,人们又发现了具有调控功能的小非编码RNA,它们的主要作用是沉默基因表达,也由此被广泛应用在基因治疗、基因功能和农作物改良等方面,拥有这一发现的科学家也由此在2006年获得了诺贝尔医学奖。

  大约在同一时间,2005年又有一大类庞大的更长的单链RNA家族走入人们的视线。它们是长链非编码RNA,长度大于200个核苷酸,但是却不编码功能性的蛋白质或多肽。

  它们是什么,它们在做什么,是现代生物学家们关注的重要科学问题。

  过去十几年的研究发现,这些之前被忽视的生物大分子事实上在基因组稳定性、细胞功能细胞增殖、生物性状、性别决定和进化过程中扮演着重要的角色。

  我在十年前回国建立我的研究团队。在十年前学界普遍认为长链非编码RNA在外形上就像mRNA一样,5'端有帽子结构,3'端有长长的多聚腺嘌呤的poly(A)尾巴。

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  那么在庞大的基因组暗物质中,是否存在新类型的非编码RNA分子家族?

  如果有的话,它们具有怎样的代谢规律和生物学功能?

  这是我带领团队在过去十年中所关心的科学问题。我们首先跳出了学界对长链非编码RNA定义的范式,发展了一些新的研究体系,包括无poly(A)转录组RNA纯化等体系,致力于去发现新类型的分子。

  最开始的研究让我们打开了黑暗基因组的另一扇门,我们发现人体细胞中事实上存在其他类型的生物大分子。

  这种RNA两端可以是小核仁RNA蛋白质组成的复合物,或者干脆以环状的形式存在,这使得它们在细胞中可以稳定地长时间存在。

  如果说在早期2011年到2016年,我们对这些新分子的发现以及对新的规律的揭示,让我们拓展了对未知RNA认识的边界的话,在过去几年中,我们主要致力于发现他们的生物学功能以及潜在的应用价值。

  事实上,单链的RNA可以呈环状的形式存在。早在1976年,植物学家就利用电子显微镜在病毒粒子复制的过程中发现了。

  然而在随后的几十年的研究中,仅有零星的环形RNA被报道,且不被认为具有生物学活性。

  我们用新的方法和国际上其他的团队相继证明了环形RNA是普遍存在的,我们还在深入地研究它们的加工和代谢机制。

  过去的工作表明,它们是一类生成缓慢,一旦生成就会比较稳定地存在,并且具有特殊的双链结构。这些结构可以使它们以群体的形式存在,与免疫因子如PKR等相互作用,从而抑制这些免疫因子的活性。

  在细胞受到一些病毒攻击的时候,这些环形RNA而会被快速地降解和清除,从而释放这些免疫因子参与免疫反应。

  这一环形RNA抑制天然免疫反应也与人类疾病,如自身免疫病红斑狼疮密切关联。

  我国是红斑狼疮发生率比较高的国家,狼疮患者达数百万人。

  我们发现在狼疮患者来源的血细胞中,环形RNA表达是大大下调的,而天然免疫因子如PKR等是异常激活的。

  更重要的是,如果我们在狼疮患者来源的外周血细胞甚至T细胞中导入环形RNA,则可以看到它有效地缓解了PKR异常激活及其下游的炎症反应。

  这些最初的实验结果就提示环形RNA,这些新发现的分子可能在未来作为一种新型的RNA来治疗相关的自身免疫性疾病。

  除了发现环形RNA作为群体的生物学功能,我们也与国内外其他的研究团队发现单个的环形RNA,在细胞增殖或者是早期的发育过程中,起到很重要的调控功能。

  总的来讲,这是一个非常快的发展的一个领域。从2014年,人们看到环形RNA普遍存在,到2016年发现仅有个别的环形RNA可能具有生物学功能,到近年来很多的环形RNA具有生物学的功能被报道,这是一个非常激动人心的发现的过程。

  我主要从事分子生物学研究,探索微观世界的生命过程。

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  这些图片显示的是一个分子生物学实验室的日常,我们看到移液枪,看到电泳槽,还有细胞的超净工作台。

  我们在1.5毫升甚至是更小的反应管里,把上百万、上千万个细胞中所产生的生物大分子反应,用生物化学和分子生物学的方法呈现出来,再辅以细胞、干细胞和模式生物来解析它们可能的生物学功能。

  但是作为在微观世界的行走者,我无比地希望能够在单个细胞里面看到我们所关心的RNA分子到底定位在哪里,有什么样的生物学功能。

  所以在这些年,我们也致力于把先进的细胞生物学研究手段应用于RNA生物学的研究。

  这使得我们看到一个非常美的RNA世界,也让我们感慨科学上的交融性。

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  图中所示是2019年4月,天文学家拍摄的宇宙黑洞的照片,直径在400亿公里。

  但是我们却对这张图片倍感熟悉。因为在2018年2月,我们就曾经用超高分辨率显微镜在细胞中捕获过类似的场景。

  它们是一个称之为核仁DFC层的结构,直径与黑洞比差无数个数量级。

  事实上我们知道细胞极小,是头发直径的1%,但是在细胞核里却含有近百个这种DFC环,他们组成具有功能的核仁,从而产生核糖体RNA,用于细胞生命活动。

  这就提示宏观世界和微观世界在复杂性上非常相似。

  细胞核是一个高度组织化的结构,里面除了含有我们所熟知的遗传物质DNA,还有很多具有不同功能的,由RNA和蛋白质组成的细胞核亚结构域。

  这些亚结构域的组织失调,也与很多疾病甚至是罕见病密切关联。

  在过去多年的研究中,我们发现这些具有特殊结构的长非编码RNA,是细胞核亚结构域的重要的组织者和调控者。而且他们表达失调也与异常的细胞增殖,比如小胖威利征这样的罕见病密切相关。

  这些非常前沿的RNA的知识带给了我们对一些疾病认知的全新思考。同时我们也希望将这些靶点非常明确的RNA与医院展开合作,去发展精准的、微量的基于RNA的诊断方法。我们非常期望为相关疾病提供RNA方向的诊疗思路。

  再回到我们最开始的大的问题,为什么人类拥有如此少的蛋白质编码基因?

  我们今天讲到这些新类型的分子,它们是转录后加工产生的,而且我们有实验数据表明,这些新的分子在灵长类尤其是人体细胞中的表达量大大地高于其他的低等生物。

  其次,即使是在基因组上保守的长非编码RNA基因,我们也有实验数据表明,人体细胞发展了一些全新的加工方式,可以在人的细胞里面 retain一些特殊的常规编码RNA的生物学功能。

  基于这些最初的发现,我们有理由相信人体细胞可能拥有更加复杂的,具有功能的长非编码RNA基因。

  过去十年,在岳阳路320号大院子里,我们实验室做的这些工作在理论上揭示了转录组的复杂性和长非编码RNA的多样性。

  这些非常具有原创意义的理论创新也有一定的临床应用的前景,它为我们更好地去认识细胞增殖和一些自身免疫病,提供了一些新的思考和新的框架。

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  这张PPT我们已经看到过,对于功能型小非编码RNA来讲,它的作用机制相当简单,沉默基因表达,但是对于长和环的非编码RNA,它们具有种类繁多、功能多样、机制不同等特点,或许在未来它们具有更加广泛的应用前景。

  不论怎样,我目前对这些大分子的了解只是冰山的一角,我认为在未来,我们对非编码RNA功能机制及应用上的探索将惠及生命和健康。

  今天在这个场合,我有被要求要讲一些科研感悟。

  一路走来,十年很快就过去了,我已经成为一枚妥妥的Mid-career的科研人员。

  一路走来,也有很多做基础研究的感悟,我想与大家分享三点:

  第一,是敢于做别人不做的事情。

  第二,不要重复做自己做过的事情,要跳出自己的舒适圈。

  第三,认定了的科学问题、重要的科学问题,要有咬定青山不放松的韧劲儿,围绕关键问题,不拘泥于各种研究手段。

  我本人从事核糖核酸生物学的基础研究,我们也致力于把基础RNA的发现惠及人的生命健康。

  我非常有幸生活在这个尊重劳动、尊重知识、尊重人才、尊重创新的时代里。

  我比35岁的你们年长一些,但是我想我们有一样的梦想,就是在科技强国的征途中,为了早日实现中国梦而努力奋斗。

  这是我的研究团队,从2011年至今,我们拥有带着梦想,并且敢于为梦想而奋斗的年轻人,有了他们才使得我们这些发现成为可能。

  我还要感谢这些研究经费的来源,有了这些经费,才使得我们的科研发现一路向前。

  谢谢大家。

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