延寿32%，黄连、黄柏藏抗衰秘方？促线粒体更新，12周逆转心衰！

良药苦口利于病，而在众多苦口良药中，以中药第一苦、清火第一名而闻名的黄连，绝对是最有存在感的那个。派派今天要分享的就是这些苦苦的物质，没错，它们不仅能清热解毒，还藏有抗衰的潜能！

最近，日本熊本大学等多家机构的研究团队，在Nature旗下期刊《npj Aging》上发表了一项有趣的研究[1]。他们从苦苦的黄连、黄柏中找到了抗衰分子，并改造成了一种全新的线粒体活化剂。不仅让衰老心脏回春，还能让饱受心脏衰老困扰的小鼠延寿32%！

心脏的余额

你可能听过：人一生中心脏跳动的总数大约是25亿到30亿次。从在母体中发育的第四周开始，心脏每天要不知疲倦地搏动约10万次，将富含氧气和养分的血液精准地输送到全身，直到生命的最后一息。

如果心脏跳动的次数有“上限”，那我们能不能提高每一次跳动的效率，从而改善衰老，变得更健康有活力呢？

心脏是人体对能量需求最高的器官之一。所以，保持“高质量心跳”的关键，也许就在于心肌细胞里的线粒体！而研究者注意到，心脏线粒体的衰老或是健康，其实跟线粒体长什么样子也有点儿关系。

健康的线粒体并非书里那样每个都长得像香肠一样，四处散落、独立存在和工作。为了适应心脏每一次剧烈跳动的能量需求，线粒体会互相联结，形成一个细长、动态交织、高速传递能量的枝蔓网络。

图注：STED超分辨荧光显微镜成像的线粒体三维网络结构（HeLa细胞）

动态的网络中，那些活跃的线粒体十分细长，但一些老旧的线粒体走的却是“破碎感”路线，它们会主动断开成小小的碎片，接受清理和“翻新”，以保证网络的新鲜血液不断供应。

图注：对照组线粒体呈细长网络状（绿色，蓝色为细胞核）

在这个不断更新换代的过程中，MITOL蛋白非常重要。它负责监控线粒体形态、保证及时清除碎片和坏掉的部件。可想而知，这样一个主管质检的蛋白在很多衰老相关的疾病中都有大作用[2]。

比如，如果人为地把小鼠心脏里的MITOL基因沉默，即使小鼠才几个月大，心脏也会迅速出现典型的老年性心衰症状：扩大、变厚、无力[3]。研究者之前还发现，小鼠脑内MITOL表达在出生后就发生骤降，随后还会随年龄增长逐渐降低，雪上加霜[4]。

那么，有没有什么办法能让MITOL的水平升上去呢？

用心良“苦”，原来是黄连的苦

不少传统药材被记载有“延年益寿”的功效，于是，研究团队决定从中寻找灵感。他们搜集了大量植物提取物和天然活性成分，其中也不乏被认为有延年益寿、清热解毒功效的药材，并从细胞入手开始了一波筛选。

功夫不负有心人，研究者发现：黄连和黄柏的提取物居然能让人类细胞内的MITOL水平飙升3倍，表现十分优异。在小鼠身上，黄连、黄柏提取物同样显著提高了小鼠心脏等器官中MITOL的蛋白含量！

图注：黄连和黄柏提取物使MITOL基因表达升高约3倍

想必细心的你已经发现了，黄连和黄柏都是赫赫有名以苦著称的泻火解毒药，而它们两个有个共同核心成分小檗碱（也称黄连素）。难道……小檗碱就是那个提高MITOL蛋白的关键？

但……真相并非如此：研究者们把小檗碱加到细胞里之后，MITOL蛋白水平竟纹丝不动。而经过一番搜查，真正激活MITOL的，居然是小檗碱在体内代谢的产物——小檗红碱（berberrubine）。

在细胞实验中，小檗红碱不仅大幅提高了MITOL的水平，还顺带带动了一大批线粒体核心蛋白的活跃表达。比如负责把蛋白质拉进线粒体的识别蛋白Tom20；帮助线粒体融合成网络的Mfn2蛋白；以及生产ATP的核心酶ATP5a。

图注：小檗红碱大幅提升MITOL及其他线粒体核心蛋白

这不就找到了？但事情很快开始一波三折。研究者发现，小檗红碱虽然本领高强，却有一个致命短板：它几乎不溶于水。这就意味着即使被吃下去，绝大部分分子只会紧紧抱团，无法进入细胞发挥作用，然后被排出体外。

看来只能改改结构了。经过一番探索，研究者发现把小檗红碱和醋酸一起反应，可以得到一种全新的水溶性黄色固体。被改造后，1ml水就能轻松溶解近1g的它，溶解性相当于白糖（2g/ml）的一半。

图注：小檗红碱与醋酸反应后，从几乎不溶的黑色粉末变为水溶性堪比白糖的黄色固体

研究者各取了线粒体、小檗红碱英文全称的一半，将这个化合物拼接命名为“Mitorubin”。言简意赅，这个化合物被寄予了厚望：成为能让线粒体活化的小檗红碱类化合物。

名字起得挺漂亮，但效果究竟怎么样？Mitorubin真的能如愿大幅提升MITOL、增强心脏活力、对抗衰老吗？

护心更防老，喝过都说好

研究者的实验对象是24个月大的老年小鼠，他们相当于人类七八十岁的年纪，此时心脏功能已大不如前。接着，研究者在它们喝的水里加进了0.5 mg/mL的Mitorubin，让小鼠自由饮用。12周后，答案揭晓。

⬤ 修复受损心脏

肉眼可见，小鼠心脏B超显示，Mitorubin组小鼠的左心室不再像对照组那样松垮、扩大，收缩和舒张功能都得到了显著改善。

图注：Mitorubin组（右）左心室收缩功能改善，心腔缩小

解剖后发现，Mitorubin组小鼠的心脏重量和肺重量都更接近年轻小鼠，没有继续出现“代偿性肿胀”，肺部也没有因为心衰而积水淤血。同时，与心衰和纤维化相关的基因（如Nppa、Nppb、Collagen1a1等）表达也降了下来。

图注：Mitorubin组心脏重量/胫骨长度（HW/TL）和肺重量/胫骨长度（LW/TL）显著降低，表明心脏肥大和肺积液减轻

⬤ 温和“打击”懒惰的线粒体

心脏功能的背后，线粒体又有哪些改变？研究者发现，这些Mitorubin组小鼠心脏线粒体安静时的耗氧量、ATP合成能力、极限情况下耗氧能力，全都明显高于对照组。

图注：Mitorubin组小鼠心脏线粒体基础呼吸、ATP合成能力（State3）和最大呼吸（State3u）均显著高于对照组

并且，Mitorubin全面激活了与线粒体网络“更新换代”相关的基因，包括前文提到的促进新生的Pgc1α、Tfam，维持线粒体融合分裂平衡的Mfn1、Opa1，以及清除老旧线粒体的自噬相关基因，三管齐下。

图注：Mitorubin激活线粒体生物合成、动力学和自噬相关基因

有趣的是，研究者发现，激活线粒体的Mitorubin反而还会引起轻微的氧化应激，但这也是它的小手段罢了~这种小小的良性压力反而可以进一步激活细胞自身的修复系统，让线粒体越练越强。节食断食、运动带来的抗衰老效果，背后也是这个原理。

⬤ 延长寿命

对于自然衰老的小鼠来说，Mitorubin虽然把心脏保护得很好，但也挡不住肿瘤的发生。所以很遗憾，Mitorubin没法这些因肿瘤而死小鼠的寿命。不过，在高脂饮食诱导的“代谢压力”模型中，情况就完全不同了！

高脂饮食令小鼠的心脏加速老化，出现脂质堆积、线粒体功能障碍、心肌肥厚等常见伴随衰老和不良习惯出现的问题。此时，长期服用Mitorubin的小鼠不仅心脏功能更好，总寿命也明显更长，相比不干预的小鼠，最大寿命延长了约32%！

图注：高脂饮食下，Mitorubin组小鼠最大寿命延长约32%

这恰恰说明，当阻碍抗衰的核心问题是心脏和代谢时，Mitorubin实打实地起了抗衰延寿作用！

值得一提的是，这项研究背后的团队已经成立了初创公司，并启动了商业化进程，迈出了关键几步。也许在将来，Mitorubin将成为触手可及的健康新选择。

虽然都是增强线粒体的活力，一些通过补充NAD+来抗老的如NMN、NR等物质们与Mitorubin所走的路子并不一样。Mitorubin它通过强化线粒体的融合、分裂、清除，让线粒体成为不断更新的“活水”。也许，维持细胞器的更新速度，可能比单纯供给燃料更关键呢？

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参考文献

[1]Sato, M., et al., Mitorubin, berberrubine-based compounds that improve mitochondrial function, exhibit cardioprotective effects against age-related cardiac dysfunction. NPJ Aging, 2026.

[2]Yonashiro, R., et al., A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics. The EMBO Journal, 2006. 25(15): p. 3618–3626.

[3]Tokuyama, T., et al., Protective roles of MITOL against myocardial senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation. iScience, 2022. 25(7): p. 104582.

[4]Nagashima, S., et al., MITOL deletion in the brain impairs mitochondrial structure and ER tethering leading to oxidative stress. Life Science Alliance, 2019. 2(4): p. e201900308.