猪肾被摘除！世界纪录保持者恢复透析

　　因移植肾功能衰退，全球猪肾移植最长存活纪录保持者，在271天后摘除了猪肾。

　　若猪器官移植的探索最终成功，将挽救无数人的生命，这一愿景还需多久实现？“医学界”对话了多位权威专家。

　　撰文 | 凌骏

　　因终末期肾衰竭，今年年初，66岁的美国患者蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）接受了来自一只基因编辑猪的肾脏移植。

　　据《科学》昨日（27日）报道，因移植猪肾的功能出现衰退，10月23日晚，医生为他切除了移植猪肾。至此，这颗猪肾一共在其体内存活了271天，是目前人类猪肾移植的最长存活纪录。

　　“现在他将重新恢复透析治疗，并继续等待人类肾脏捐赠者。”为蒂姆进行手术的美国麻省总医院在声明中说。

　　目前，该院尚未披露更多移植猪肾功能衰退的细节。《科学》称，这是因为对猪进行的基因改造以及医生术后为蒂姆使用的强效新型免疫抑制药物，仍不足以完全规避人体对猪肾排斥。

　　在猪肾的帮助下，蒂姆恢复了足够的力量，在六月的棒球比赛中，他应邀为球队投出了第一球/图源：世界棒球联合会

　　摘除猪肾后，目前尚携带猪肾生活且存活时长最长的病例来自我国。今年3月6日，空军军医大学西京医院20余个科室携手，为一位69岁终末期肾病患者成功移植了猪肾。“医学界”最新获悉，目前猪肾功能保持良好，患者已存活超236天。

　　存活超过6个月，意味着患者迈过了超急性和加速急性排斥反应这一重要关卡。

　　截至目前，已有两个美国团队宣布正式启动猪肾移植临床试验；我国异种大器官移植同样进入加速期，从去年起，接连完成了猪肾、猪肝、猪肺的患者，或脑死亡人体移植试验。

　　据世界卫生组织统计，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。在我国，每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比仅为1:30。

　　一旦猪器官移植的探索最终成功，将挽救无数人的生命，这一愿景还需多久实现？

　　对此，“医学界”对话了我国器官移植/异种器官移植领域的多名权威专家。他们是成都中科奥格生物创始人潘登科教授、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所副所长陈刚教授。

　　以下是对话实录：

　　医学界：据报道，此次美国患者在术后271天摘除猪肾，原因是“基因编辑和强效免疫抑制药物，还不足以彻底解决排斥反应”，如何看待这一问题。

　　朱同玉：这是可以预料的。实际上，在人与人间的器官移植中，术后两周内可能出现急性排斥反应，导致肌酐快速升高、移植肾功能受损；但三、四个月后，排斥反应通常不再如此剧烈。

　　然而，即便是同种移植仍可能发生不同类型的排斥，而猪与人之间基因差异更大，染色体数量也不同。因此，在异种移植中，无论是基因编辑还是免疫抑制策略，仍有许多关键问题需要深入探索。

　　陈刚: 异种移植术后的免疫抑制方案至关重要。通过基因编辑，我们能够敲除猪的几个主要抗原，但仍有未知抗原可能诱发新的抗体反应。

　　新型免疫抑制剂“抗CD154抗体”在很大程度上可应对这一问题。已有大量临床研究表明，若未使用该抗体，尚无患者的异种移植器官能够存活超过半年。例如今年4月，美国患者托瓦娜·鲁尼就因发生严重排斥反应，在移植130天后不得不摘除猪肾。

　　在本次案例中，患者使用了“抗CD154抗体”后，猪肾得以存活271天，验证了该方案的有效性。而最终移植肾仍因功能衰退而被摘除，这也说明我们仍面临诸多挑战，有待进一步深入研究。

　　潘登科：正如两位教授而言，目前我们的基因编辑策略，是敲除猪的3个主要抗原，这基本解决了近90%的排斥问题，但剩下的10%仍会诱发免疫反应，因此探索新型临床免疫抑制方案至关重要。

　　作为基因工程猪领域的科研人员，我的工作重点是从供体本身寻找解决方案。目前，我和团队也正在推进一系列研究，希望能通过系统性筛选，识别出更多可能引发排斥的新抗原目标，进而通过基因敲除或人源化改造等策略，来优化供体质量。

　　但这些研究不仅依靠动物实验，更离不开临床试验带来的宝贵发现。正是那些愿意参与医学探索的志愿者们，异种移植技术才能不断发展和进步。

　　医学界：除排斥反应外，临床中目前猪器官移植还面临哪些挑战？

　　朱同玉：除了排斥反应，另一类需要注意的问题，是潜在的病原体感染的可能性。猪携带的某些病毒，在它身上不活跃，但人感染后可能会导致严重疾病。

　　当前，用于移植的基因编辑猪均在无菌环境中培育，以最大限度排除病原体风险。然而，这种完全“非自然”的生长环境是否会影响猪的生长发育、引发潜在的生理改变，进而对移植器官的长期功能产生影响，是一个有待深入研究的课题。

　　陈刚：我比较关心的，是猪器官和人的功能适配性问题。即便移植成功，猪的器官能否就完全代替人器官的功能？

　　以猪肾移植为例，现有临床试验，已证实其在维持基础肾功能方面表现良好。但肾脏还有很多功能，比如血管紧张素系统调节血压、促红细胞生成素促进红细胞生成、尿量的控制等，由于目前还没有长期存活的病例，这些还是未知数。

　　此外，猪肾移植后容易出现蛋白尿也是一个非常突出的问题，目前原因尚未完全明了，预防及治疗也缺乏有效手段。

　　与此同时，伦理问题同样不容忽视。目前全球接受猪器官移植的患者多为生命垂危的终末期病人，但其本身较差的健康状况，也可能影响移植后的恢复效果与生存质量。

　　最终，到底哪些患者合适进行异种移植？在正式用于临床前，至少要保证这些患者术后能存活多久？生活质量达到什么标准？这些都还需要在临床试验中一点点摸索。

　　潘登科：生物安全性与器官功能适配，也是我们长期关注的核心问题。

　　为规避病原体感染风险，基因工程猪需在超洁净的无菌环境中培育。最早，我们也担心这种环境是否会影响其正常发育，但经过多年的动物实验与人体试验验证，目前看来并未出现明显问题。

　　在器官功能方面，猪肾能否在人体中有效调节血压、促进红细胞生成等，仍需进一步研究。不过从理论上讲，依托现有的基因编辑技术，这些功能是有望通过定向改造实现的。

　　总体来看，生物安全、免疫排斥、生理适配等仍是异种移植面临的主要挑战。此外，人与猪在生理结构上的差异，如直立行走与四肢行走是否会影响器官功能，也需要我们与临床医生密切合作，在研究中不断发现并解决问题，逐步完善技术体系。

　　医学界：目前，我国在异种移植领域发展如何？在供体猪的选择上，和海外有何不同？

　　潘登科：在异种移植领域，美国科学家团队起步较早，为推动这一领域发展做出了巨大贡献。我国起步相对较晚，最早是跟随和学习，但随着越来越多研究者加入，近3年来，无论是动物实验还是人体临床，我国科学家均取得了一系列突破性成果，跻身全球领先行列。

　　相比美国团队用的“10基因编辑猪”，目前，我们主流的移植用猪是“6基因编辑猪”，敲除了3个排斥反应关键抗原，引入两个补体调节蛋白，加入了抗凝血调节蛋白基因。

　　我们已经将这一基因编辑组合做到了极致。在西京医院开展的猪肾移植中，目前患者已存活超过236天，猪肾功能保持良好。这例患者还没有用上“抗CD154 抗体”，进一步体现了我们供体猪的优异质量。

　　总体而言，无论是美国的10基因猪还是我国的6基因猪，在现阶段都显示出相近的疗效。未来，我们也将继续推进高适配性供体猪的研发，针对不同器官的移植需求，制定定向的改造策略。

　　医学界：目前在猪大器官移植的探索中，哪一类器官移植可能更为紧迫，同时有望率先实现突破?

　　陈刚：目前，肾脏移植的临床需求是最大的，尿毒症患者数量庞大，很多人等不到人类器官。但因为有透析作为替代治疗，能为患者争取数年时间，所以从“立刻救命”的角度看，它的紧迫性反而比肝和心要低一些。

　　相比之下，猪肝脏移植的紧迫性我认为是最强的。虽然患者总数不如需肾脏移植的多，但终末期肝病进展很快，等不到移植就意味着死亡，时间窗口非常短。

　　猪心脏移植的处境则介于两者之间。虽然人工心脏辅助装置可以支撑一部分患者，但对某些终末期心衰病人来说，移植仍然是唯一的生路。

　　事实上，包括干细胞再生、3D打印器官等技术也在同步发展。但基因编辑猪经过几十年的发展，已经相对成熟，下一步的研究方向和临床应用前景也很清晰，是目前比较可行的技术路径。目前来看，肾移植是有望率先突破的异种器官移植。

　　朱同玉：猪肾脏应该是异种移植中，比较理想和可行的器官。

　　肝脏移植虽然紧迫，但肝脏的代谢功能极为复杂，比如它需要合成大量蛋白质等，而猪的合成产物与人类存在差异，使移植变得异常困难。至于心脏移植，相比使用人工心脏，肾衰竭患者需要接受的透析，对生活质量的影响极其巨大，猪肾移植对提升生存质量的意义最为直接。

　　此外，肾脏的生理机制要远复杂于心脏，若以它作为移植模型，还能极大地同步推动相关机制的研究，开辟出更多新的科研领域。

　　至于类器官、再生医学等其他替代路径，目前还面临许多难以逾越的障碍，例如血管系统、泌尿系统等通路无法完美构建等，所以我同样认为，猪器官移植在当下是更为现实和可行的突破方向。

　　潘登科：我想补充的是，尽管猪肝移植技术难度较高，但它具有一个独特的潜在应用价值，即可作为短期异位辅助肝脏，帮助急性肝衰竭患者度过危险期。时间可能是一周，也可能是一个月，待患者自身肝功能恢复后，即可将异位肝脏摘除。

　　从既往研究来看，猪肝在短期内承担部分生理功能是完全可行的。我和团队目前也正在筹备推动这一方向的临床研究。

　　医学界：今年有美国科学家团队宣布，正式将猪器官移植推入临床试验阶段。我国目前在该领域的进展，是否也已达到，或接近开展临床试验的相关标准？

　　陈刚：我认为，目前我们的基因编辑猪已达到了国际先进水平，技术基础是具备的。但我们与美国的主要差距在于临床前研究的积累。

　　国际上有公认的临床准入标准：首先，需要在一组（例如不少于8例）猪到灵长类的实验中，证明有超过60%的个体能存活半年以上，甚至一年。其次，在脑死亡遗体的短期实验中，也必须证实猪器官能完全替代人体功能，并且在数周内能通过免疫抑制方案控制住排斥反应。

　　我国在这方面的系统性研究起步较晚，也才刚出现长期存活的案例，还需要一些时间来积累。一旦满足这些硬性条件，国家才有可能批准进行早期的临床试验。

　　朱同玉：在异种移植领域，平衡医学创新与患者安全至关重要。基于我国目前的进展，较为稳妥的路径是：首先在生命垂危、缺乏其他治疗手段的患者中，严谨地开展小规模研究。

　　待积累更多真实世界数据，并观察到更多长期存活，如超过一至两年的案例后，再逐步扩大研究范围，有序推进至早期临床试验。同时，即便获未来得批准，研究过程也必将十分谨慎，很可能会从单例开始，经过充分观察与评估后，再考虑后续病例，以此分阶段、稳妥地推进。

　　潘登科：如果以推动大规模临床和应用为标准，异种器官移植可能还需要5到10年才能逐步实现。但若将“同情治疗”等特殊途径考虑在内，这项工作实际上已经进入了临床试验阶段。

　　过去十多年，我国在这一领域进展迅速。早期，我和团队虽掌握了基因编辑技术，但对免疫排斥机制和临床应用的理解仍较有限。直到2015年前后，通过与国内外团队的深入合作与大量实践，我们逐步积累了更系统的认知，并开始获得国际同行的认可。

　　在这一过程中，我们亲眼见到许多器官衰竭患者在等待中离世，这进一步坚定了我们推进研究的决心。目前，我们的猪皮肤移植已初步用于临床，猪红细胞移植也在持续推进。而像肾脏、心脏这样的大器官移植更为复杂，必须秉持严谨与耐心，脚踏实地向前推进。