老了少了这种细胞，存活率减少45%？机体这支免疫“特种兵”，专门追杀衰老细胞！
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你是否也有这样的时刻——
努力控制饮食、坚持运动、尝试各种抗衰产品，却依然觉得对抗岁月像是一场孤身奋战的持久战？当意志开始动摇、想要……等等！先别放弃，你可能不知道——你的身体其实一直在与你并肩奋斗。
最近，发表于国际顶级期刊《Nature》子刊上的一项研究报道了这么一个发现：原来，我们的免疫系统，早在我们体内精心设计了一个抗衰老程序。当体内衰老细胞变多时，一支神秘的细胞军团就会出现，吹响打击衰老细胞的号角[1]。
什么细胞，得衰老环境来召唤？
研究的最初线索来自科学研究中的一个现象，科学家们发现，随着衰老，无论在老年小鼠还是人类体内，一些CD4 T细胞亚群（如效应T细胞、调节性T细胞等）会出现显著的累积。
图注：激活的CD4 T细胞能分化成不同的T细胞亚群，发挥各自的作用
我们知道，当细胞自身衰老时，其内部生物学机制的改变可能使它们的分化和功能发生改变。比如老年的骨髓间充质干细胞，出现成骨分化能力减弱，更多分化为脂肪细胞的特点，从而促进了骨质疏松。
令研究人员比较好奇的是，除了细胞自己的衰老，这里面有没有可能还存在大环境的影响？比如一个年轻的CD4 T细胞，也可能因受到外部环境的刺激，从而“性情大变”？
图注：比如上班环境……
于是，他们做了一个实验，从年轻（2-3月龄）小鼠身上取出了2000万个白细胞，然后将它们分别移植到了另外两组年轻（2-3月龄）和老年（22-24月龄）小鼠体内并进行了观察。
一个月后，他们发现，来自年轻小鼠的移植细胞，在老年小鼠体内分化成了更多带有Eomes标记的CD4 T细胞亚群（即CD4-Eomes细胞），而且这些细胞还在老年环境中进行了进一步的增殖。（PS：Eomes是T-box家族的一种转录因子，在细胞分化方面具有重要作用）
图注：老化环境驱动了年轻的CD4 T细胞分化为了更多CD4-Eomes细胞（PS：Eomes⁺CCL5⁺是CD4-Eomes 细胞的核心功能标志）
相反，其他CD4 T细胞亚群，以及那些移植到年轻小鼠体内的细胞几乎没怎么变。所以，老年小鼠充满衰老细胞的体内环境会是问题关键吗？
为回答这一问题，研究人员让一部分老年小鼠提前服用了能清除衰老细胞的药物（navitoclax，也就是ABT-263），做了同样的移植实验。
还真别说，经过药物处理后，来自年轻小鼠的移植细胞在老年小鼠体内分化为CD4-Eomes细胞的比例明显变少了。
图注：药物处理后，年轻移植细胞变成CD4-Eomes的比例减少了
初步来看：衰老细胞累积的大环境会驱动CD4 T细胞获得Eomes表达，从而变身成为一种新的亚群——也就是CD4-Eomes细胞！
CD4-Eomes细胞，被忽视的“衰老清道夫”
那么，这种在衰老细胞环境下催生的CD4-Eomes细胞，来者究竟有何用呢？
为搞清楚这个问题，研究人员决定反向入手：他们在老年（20月龄）小鼠体内有意地敲掉了Eomes基因，为的是减少CD4-Eomes细胞的数量，然后看看会发生些啥。
结果显示，CD4-Eomes细胞减少后，这些老年小鼠的力气变小了，吃得虽然更多了，但它们也不爱动了，整个身体大有走向衰弱的迹象，同时它们的死亡率也变高了。
图注：CD4-Eomes细胞减少后的老年小鼠的握力、活动量和食量等均发生了变化
在细胞层面，以肝脏为例，已知衰老的肝脏中会累积大量的衰老细胞。研究发现，CD4-Eomes细胞减少后，这些老年小鼠肝脏中的各种衰老细胞数量变得更多了。肝脏如此，其他器官的衰老细胞负担可见一斑。
图注：CD4-Eomes细胞减少后，老年小鼠肝脏内各种衰老细胞负担变重
CD4-Eomes细胞减少，机体表现下降，衰老细胞负担加重，小鼠的性命也没好哪去：
持续40周的Eomes基因敲除实验显示，与对照组老年小鼠56%的存活率相比，实验组老年小鼠的存活率骤降为了11%。而使用衰老细胞清除剂能通过清除衰老细胞缓解这一现象。
图注：CD4-Eomes细胞减少显著降低了老年小鼠的存活率，提前使用衰老细胞清除药物可以缓解这一情况
回过头来理理思路，我们就能得到这样的一个关键结论：
在实验背景下，老年小鼠机体表现下降、寿命变短与衰老细胞的累积有关，而这种累积源于我们降低了CD4-Eomes细胞的数量。反言之，衰老时CD4-Eomes细胞的出现正为清理体内的衰老细胞而来！
值得注意的是，CD4-Eomes细胞不仅在全身老化时出现，也会在局部慢性炎症或组织衰老时被诱导，并发挥限制细胞衰老和组织损伤的保护作用，说明它们在衰老相关疾病的干预方面也是颇具潜力。
图注：四氯化碳诱导的肝硬化模型中CD4-Eomes细胞比例更高，敲除Eomes基因导致肝脏CD4-Eomes细胞减少，出现更多的瘢痕和纤维化
CD4-Eomes细胞抗衰？
诸多谜题仍待揭开
可能有人会问：
既然CD4-Eomes细胞会被机体的衰老细胞环境诱导而来，并发挥至少目前来看有益的抗衰作用，那是不是意味着，我们对机体内的衰老细胞其实不必过于“杞人忧天”？
毕竟，正值壮年的机体有实力来识别和清除日常积累的衰老细胞。即使老了，衰老细胞累积的有点多了，这不，还会诱导CD4-Eomes细胞站出来“主持局面”的嘛......
好像有点道理，但情况可没这么简单。
研究指出，CD4-Eomes细胞的作用可能受到个体基因、衰老细胞负荷和免疫微环境等的影响。也就是说，不是每个人体内的CD4-Eomes细胞都能高效地清除衰老细胞。有的人可能有用，有的人则可能因自身免疫衰竭或衰老细胞负担过重而效果不佳。
话说到底，CD4-Eomes细胞只是免疫系统面临衰老负担时的一种代偿表现，想要延缓衰老，不能光等免疫系统“自救”，该主动出手时还得出手。不过基于本研究，一些潜在的抗衰策略倒是可以探讨一二：
研究推测，CD4-Eomes细胞可能通过MHC-II分子来识别进而攻击衰老细胞。（PS：MHC-II为主要组织相容性复合体II类分子，通常出现在抗原呈递细胞上，是展示外源抗原碎片的“小展板”）
图注：MHC-II分子相关机制
尽管还不清楚这种细胞识别的具体“老化信号碎片”（衰老相关抗原）是什么，但未来的研究有希望基于这些碎片来实现免疫系统的“训练”。
比如通过疫苗、免疫细胞疗法、基因编辑等技术来训练CD4-Eomes细胞，让它们能更精准、可控地去识别和清理衰老细胞。
另一个研究方向是：免疫调控 +衰老细胞清除药物（Senolytics）联合出击。
当衰老细胞超过免疫系统的清除能力时，CD4-Eomes细胞可能出现“疲劳化”。联合周期性服用Senolytics类药物的策略，可能有助于减轻衰老细胞负担，收获“防止免疫耗竭+持续警戒”的抗衰效果。
总之，CD4-Eomes细胞的发现揭示了免疫系统参与抗衰的新机制，但它究竟能不能为延缓衰老出力，仍需要时间和随后的科学来回答，让咱们一起拭目以待！
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参考文献
[1] Elyahu, Y., Feygin, I., Eremenko, E., Pinkas, N., Zemer, A., Shicht, A., Berner, O., Avigdory-Meiri, R., Nemirovsky, A., Reshef, K., Roitman, L., Krizhanovsky, V., & Monsonego, A. (2025). CD4 T cells acquire Eomesodermin to modulate cellular senescence and aging. Nature aging, 10.1038/s43587-025-00953-8 . Advance online publication.
