日本第六位医学诺奖得主，他从退学到无薪科研

　　在诺贝尔奖一百多年历史中，近千人次的获奖者来自欧美发达国家，而在亚洲范围内，日本获奖者数量高居首位。

　　至今，日本已有超30位诺奖得主，其中有6位获诺贝尔生理学或医学奖。

　　   撰文 | 燕小六、凌骏、汪航

　　北京时间10月6日下午5时30分许，2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。

　　美国科学家Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和日本科学家Shimon Sakaguchi因在外周免疫耐受领域的发现而获奖。今年，诺贝尔奖单项奖金为1100万瑞典克朗，合人民币834.526万元。

　　评选委员会认为，他们的研究发现了免疫系统的“卫士”——调节性T细胞，促进了潜在疗法的开发。目前，这些疗法正在进行临床试验，有望治疗或治愈自身免疫性疾病，提供更有效的癌症疗法，并预防干细胞移植后的严重并发症。

　　“医学界”注意到，曾从知名大学退学的坂口志文（Shimon Sakaguchi），成为第6位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本籍科学家。

　　据不完全统计，在诺贝尔奖一百多年历史中，近千人次的获奖者来自于欧美发达国家，而在亚洲范围内，日本获奖者数量高居首位——截至今日，日本共诞生了包括文学奖在内的超30位诺贝尔奖得主，其中生理学或医学6位。

　　退学后，他成为一名“无薪”研究生

　　1951年，坂口志文出生于日本滋贺县。

　　他家附近有山有水，可谓是看着壮丽的大自然长大。上初中时，坂口志文想过当画家、雕塑家，还曾在美术社做塑料雕塑，家里有不少他的参赛奖状。

　　但受到父母影响，坂口志文没有走上艺术道路。

　　他的父亲是一名高中老师，藏书无数。从小，坂口志文就爱待在家里看书，小学时就戴上眼镜。他的母亲出身医学世家，家里有多名亲戚是医生，坂口志文因而对医学产生兴趣，立志要成为像卡尔·雅斯贝尔斯这样的哲学家、精神病学家。

　　高中毕业后，坂口志文复读一年，考入京都大学医学部，和父亲成为“校友”。后者毕业于该校哲学系。

　　坂口志文第一次接触免疫学，是在大学期间的一次讲座上。那次讲座聚焦免疫学“识别自己，排除非己”，让他感受到哲学的深度，点燃了他对免疫学的研究热情。

　　1976年从京都大学医学部毕业后，获得医师资格的坂口志文选择读研。在做病理实验期间，他一度觉得无趣，不太相信自己能坚持。

　　坂口志文

　　正当其徘徊不定时，1976年，爱知县癌症中心西冢泰章（Yasuaki Nishizuka）教授团队的一篇论文引起坂口志文的注意，为其指明了今后的研究之路。

　　该文显示，西冢团队从3日龄的小鼠身上切除胸腺，随后实验鼠出现多组织炎症。胸腺是产生免疫细胞的地方，那里产生的细胞叫“T细胞”，是“Thymus”的缩写。

　　理论上，实验鼠会因胸腺切除、T细胞减少而出现免疫力下降。结果恰恰相反：根据西冢团队文章，小鼠的免疫系统异常亢奋乃至失控，最终引发多种自身免疫性问题。

　　为什么小鼠胸腺被切除，免疫细胞会开始“自我攻击”？难道这些具备“自毁程序”的免疫细胞就存在于小鼠体内？胸腺中是否存在一些特殊细胞能抑制它们？坂口志文浮想联翩。

　　他从基因相同的小鼠体内提取成熟T细胞，将其注入无胸腺小鼠体内，也有类似发现：某些T细胞似乎能保护无胸腺小鼠，免受自身免疫疾病侵袭。“免疫系统中必然存在某种起着‘安保’作用的细胞群，它们能抑制其他T细胞的活性，维持免疫平衡。”

　　为了更好地深入探究，1977年，坂口志文从京都大学研究生院退学，加入爱知县癌症中心，成为一名“无薪”研究生，师从西冢泰章教授。此后，他又为了博士学位回到京都大学，于1983年获得该校医学博士学位。

　　突破性发现：新型T细胞亚群诞生

　　值得注意的是，直到这时，学术界并不广泛认可“抑制免疫反应的免疫细胞”等概念，并对相关研究退避三舍。

　　坂口志文毅然踏上赴美求学之路，获得露西尔·马基慈善信托（Lucille P. Markey Charitable Trust）提供8年的薪水和研究经费支持。这是由一位大牧场主遗孀设立的慈善基金，是当时丰厚的奖学金之一。

　　在进一步的研究中，坂口志文用到表面携带CD4蛋白的辅助性T细胞。这类细胞通常负责激活免疫系统，但在他的实验中却表现出抑制效应。他由此提出假说：携带CD4的T细胞中，必然存在着功能迥异的亚型。

　　1995年，坂口志文在《免疫学杂志》发文，宣布一个颠覆传统免疫调控认知的新发现：一个全新的T细胞亚群。

　　研究证实，这类具有免疫抑制功能的T细胞不仅携带CD4蛋白，其表面还特异性地表达着关键分子“CD25蛋白”。这一新发现的T细胞类别被命名为“调节性T细胞”。

　　2003年，随着调节性T细胞日益受到关注，学术界出现另一个决定性发现：Foxp3分子。

　　这是控制调节性T细胞功能的关键转录因子，当其在未成熟的T细胞中被激活，会变成与调节性T细胞具有相同功能的细胞。

　　坂口志文对这一发现亦有杰出贡献，这也补上了调节性T细胞证据链中最后一块关键的拼图。此时距离坂口志文首次提出相关假说已经过去将近20年。

　　因在调节性T细胞领域的开创性贡献，坂口志文获得多项国际重磅奖项，包括素有“准诺贝尔奖”之称的克拉福德奖（2017年）、日本科学院奖（2012年）、加拿大盖尔德纳奖（2015年），以及被称为“德国医学奖”的保罗·埃尔利希和路德维希·达姆施泰特奖（2020年）等。

　　2020年，坂口志文获得保罗·埃尔利希和路德维希·达姆施泰特奖

　　回顾研究之路，坂口志文曾说自己是一个幸运的人。

　　他非常感谢那些欣赏其研究、并在重要时刻伸出援手的人。坂口志文认为，培养科研人员的必要条件有两点：一是发现和把握住有趣的研究种子；二是对有潜力的研究项目给予更慷慨的支持。

　　“科研人员必须把自己的工作放在大局中。在这个过程中，要把自己的想法和别人的进行比较，不断思考自己解释了什么，解释到什么程度，哪里有不足。因为要想真正了解某件事情，并不是光看书就能了解的，需要时间让知识沉淀在正确的地方，才能够更好地运用。”

　　这段自白如同他的人生经历：刚开始研究时，坂口志文曾希望在40岁前证明自己的假设，为此，他花了更长时间才得以实现。

　　日本屡获诺奖的经验

　　包括坂口志文在内，截至目前，已有6位日本科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　1987年，日本生物学家利根川进(Susumu Tonegawa）因在发现抗体多样性产生的遗传学原理方面的杰出成就，成为该国第一位获此殊荣的科学家。值得一提的是，利根川进也是在免疫学领域，“独得诺贝尔奖”的唯一一人。

　　进入21世纪后，在干细胞再生医学领域，日本京都大学干细胞科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)开创了新的里程碑。

　　多能干细胞，具有在成人体内形成任何细胞类型的潜力。2006年，山中伸弥成功发现了让成体细胞“返老还童”的办法，诱导其回到类似胚胎发育早期的状态，创造了诱导性多能干细胞（iPSC），并因此荣获了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

　　iPS细胞技术的出现，极大地推动了再生医学的发展。目前，基于iPS细胞的疗法已在多种疾病的治疗研究中展现出巨大潜力。

　　除了山中伸弥，2010年到2020年的十年间，还有3位日本科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　2015年，日本有机化学家、北里大学荣誉教授大村智(Satoshi Ōmura)，因发现并开发出伊维菌素，与中国科学家屠呦呦等人共同获得了诺贝尔奖。

　　伊维菌素的发现，挽救了上亿人的生命，极大降低了影响全球最贫困人口、令人闻风丧胆的热带寄生虫病负担，被誉为是20世纪自青霉素发现以来，对人类贡献最重大的发明之一。2005年，大村智当选中国工程院外籍院士。

　　2016年和2018年，日本生物学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)、免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)分别又荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

　　其中，大隅良典因“对细胞自噬机制的发现”，成为21世纪第2位诺贝尔生理学或医学奖的单人得主。他在诺贝尔奖颁奖典礼上还提到，“在年轻世代中，极短期间就要交出研究成果的情况，越来越严重。我希望打造出一方个人能尽情探究其志趣的科学净土。”

　　京都大学教授本庶佑则共同发现了免疫检查点蛋白PD-1，推动癌症免疫疗法发展。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法，已成为人类对抗癌症最有利的武器，挽救了不计其数的癌症患者和他们的家庭。

　　日本科学家在诺贝尔奖领域的表现居亚洲领先地位。迄今为止，日本共诞生了超30名诺奖得主，其中包括物理学12位、化学8位、生理学或医学6位、文学3位。

　　曾有机构专门对日本诺奖进行过系统梳理，结果发现，“拿诺奖”绝非规划出来的，而是水到渠成。其成果是自发研究，亦是在高度活跃的基础研究积累中所诞生。

　　以基础研究为例，早在1960年，日本政府便制定了力争将国民收入的2%用于科研这一目标，到20世纪70年代，这一目标达成。在1970年，日本对基础研究的经费占总科研经费高达23.3%，之后的20年里一直保持10%以上的水平。

　　与此同时，教育经费也在这一时期处于大幅增长趋势。日本当年这些“投资未来”的规划，终在几十年后得到了回报，尤其是在21世纪初，日本曾连续获得19次诺奖，被外界看成是日本基础科学整体崛起的强烈信号。

　　因此，业内普遍认为，对基础研究的持续投入、对高等教育的大力发展、对科研氛围的积极营造等因素，为日本的科学家们创造了一个得天独厚的教育环境和科研氛围。