每月一针，强效降“甘油三酯”新药来了！

　　重度高甘油三酯血症是临床长期面临的重大挑战。

　　近期，一款全新的药物有望大幅降低患者的甘油三酯水平。一旦上市，数百万高风险患者将能立刻得到治疗。

　　撰文 | 凌骏

　　近日，心血管领域迎来了一项重大突破，有望改变重度高甘油三酯血症的诊疗格局。

　　9月初，全球小核酸药物龙头药企Ionis Pharmaceuticals宣布，旗下降脂药Olezarsen在临床试验中取得积极结果。在接受治疗的重度患者中，每月一针，甘油三酯（TG）平均下降了72%，对应降低急性胰腺炎风险85%。

　　而针对中度甘油三酯升高的患者，同期发布于《新英格兰医学杂志》的另一项研究显示，Olezarsen的疗效降幅达60%，88%的患者经治疗后甘油三酯彻底达标。

　　“对于使用他汀后甘油三酯仍不达标，且存在多重代谢风险的患者，Olezarsen提供了全新的选择。长远来看，若这类药物进一步证明能给患者带来独立的心血管获益，全球相关指南也将随之改写。”上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”。

　　突破性的降脂效果

　　相关统计数据显示，我国有15%的成年人患有高甘油三酯血症（HTG），甘油三酯水平超过2.3mmol/L。而若将标准放宽至“边缘升高（1.7mmol/L-2.3mmol/L）”，约有3亿中国人甘油三酯水平异常。

　　高甘油三酯血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，其异常升高会增加心梗、脑梗甚至猝死风险。而若发展至重度高甘油三酯血症（≥5.7mmol/L），有研究显示，急性胰腺炎发作风险将增加8.7倍，而急性胰腺炎的病死率高达10%-20%。

　　“临床中，即便已经启动了治疗，仍有一部分患者因遗传、生活方式管理和依从性不佳、对现有药物不敏感等原因，甘油三酯仍处于重度升高状态。”陈桢玥告诉“医学界”。

　　Olezarsen属于反义寡核苷酸（ASO）药物，是小核酸药物的一种，其能通过基因沉默效应，抑制可阻碍甘油三酯降解的蛋白在体内合成，从源头调节甘油三酯代谢，从而强效降低甘油三酯的水平。

　　8月30日，发布于《新英格兰医学杂志》的III期临床研究评估了甘油三酯中度升高的患者，共计1349名成年参与者，平均甘油三酯水平为2.7mmol/L，同时伴有心血管风险的升高，此前均已接受过降脂治疗。

　　结果显示，在接受Olezarsen治疗后6个月，相较安慰剂组，治疗组患者的甘油三酯降低了约60%。同时，约有88%的患者彻底“恢复正常”，甘油三酯降至1.7mmol/L内，而安慰剂组仅有12.5%。

　　除了甘油三酯，经Olezarsen治疗的患者，残粒胆固醇、载脂蛋白B等多项心血管疾病风险指标也显著下降。治疗的安全性表现同样良好，严重不良事件发生率与安慰剂组相当。

　　进一步地，针对重度高甘油三酯血症患者，9月2日，研发企业又公布了另外两项试验的积极数据：治疗6个月后，Olezarsen让重度患者的空腹甘油三酯平均降低72%。12个月时经评估，患者急性胰腺炎发作的风险降低了85%。

　　值得一提的是，研究结束后，超过90%的患者选择继续用药，加入Olezarsen的开放标签扩展研究计划，这表明他们对olezarsen的“初步体验”极为满意。

　　“这样的数据具有突破性意义，证明了olezarsen是首个能显著降低重度高甘油三酯血症患者胰腺炎发病率的疗法。一旦上市，（美国）有超过一百万的高风险患者将会立刻得到治疗。”研发企业负责人表示。

　　能否应用于更多患者？

　　早在去年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准olezarsen首个适应证上市，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者的甘油三酯水平。

　　而随着此次临床研究结果的出炉，olezarsen有望在更广泛的患者群体中普及，针对单纯的重度高甘油三酯血症患者展开治疗。据企业披露，将在年底向FDA递交新适应证申请，最早有望于2026年获批。

　　更长远的，olezarsen的野心或还不仅局限于此，一旦证明它能给中度、甚至轻度高甘油三酯血症患者也带来临床结局的获益，则将彻底改写当下的血脂管理临床实践。据相关数据粗略估计，全球有超10亿人甘油三酯轻、中度升高。

　　“但这或许还有很长的一段路要走。”陈桢玥告诉“医学界”，事实上，尽管甘油三酯偏高当下极为普遍，但在临床中，甘油三酯的定位仍属于管理靶标，而不是干预靶标。

　　陈桢玥解释，心血管疾病的干预靶标，指当通过药物和非药物手段降低其水平或达到目标值后，能显著降低心血管事件的风险。“可目前，没有任何一种药物的临床随机、双盲、安慰剂对照研究能直接证明，将甘油三酯降低到一定水平后，能给患者带来心血管方面的最终获益。”

　　其中的原因在于，“一方面，由高甘油三酯引起的富含甘油三脂脂蛋白及其残粒胆固醇（TRL及其RC）水平升高，才是ASCVD的直接风险因素。但降低甘油三酯，并不意味着降低或清除了残粒胆固醇。这要求药物研发需充分考虑复杂的血脂代谢过程，而不只是在‘面上’降低了甘油三酯数值。”

　　另一方面，“即便真正做到了TRL及其RC的清除，但在所有致ASCVD的脂蛋白中，低密度脂蛋白（LDL）占到70%至75%，而TRL及其RC则占比较小。这意味着在降低甘油三酯的同时，也要大幅降低TRL及其RC才有心血管获益的可能。”

　　由于缺乏直接证据提示可通过降甘油三酯得到心血管获益，2023《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》指出，对于甘油三酯轻、中度升高的患者，仅在合并有其他较高心血管风险因素（如糖尿病等）或确诊ASCVD时，并在他汀治疗后甘油三酯仍然偏高，才会考虑使用降甘油三酯的药物治疗。

　　陈桢玥表示，发布于《新英格兰医学杂志》的III期临床，初步证明了olezarsen能大幅降低中度升高的甘油三酯水平，且安全性良好，相当于“迈出了至关重要的第一步”。

　　“但olezarsen若想进一步获批这部分患者的心血管风险相关的适应证，成为轻中度高甘油三酯血症治疗的一线药物，还需要推动开展心血管终点事件的研究。”陈桢玥说。

　　截至目前，研发企业暂未透露有相关的临床试验立项。

　　研究人员表示，“对于合并其他心血管风险因素的中度甘油三酯血症患者，我们证明了olezarsen是潜在有效的疗法。未来，想要确定olezarsen带来的血脂指标改善，是否会转化为临床心血管的获益？我们还需进行专门的疗效试验。”

　　长效降脂时代来了？

　　无论olezarsen最终的临床应用范围如何，一个难以阻挡的趋势是，慢病管理正在进入低频长效时代。

　　“过去，我们时常在治疗过程中发现，哪怕只用单药，患者的用药依从性也不佳，吃吃停停，没有症状就擅自停药等的情况非常普遍。用药不规范会造成胆固醇水平波动，促进动脉粥样硬化的发生发展，增加心脑血管事件的爆发几率。”陈桢玥说。

　　而随着小核酸药物、基因疗法等的出现，“一针管半年”，甚至“一针管终身”的慢病治疗模式逐渐成为现实，“这在需每日服药的时代，是不可想象的，当时药物的半衰期达不到这么久。”

　　2023年8月，我国国家药监局批准了首款长效降脂药Inclisiran上市，仅需半年一针，就能平稳降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，降幅达50%及以上，被誉为慢病管理史中的里程碑。

　　在脂蛋白（a）的管理上，今年3月发布于《新英格兰医学杂志》的研究显示，降脂药lepodisiran使患者脂蛋白（a）水平降低了约94%，效果至少持续半年。降压药zilebesiran同样有望改变高血压患者需每日服药的局面，半年注射一次，此前的II期临床试验已得出积极的降压效果。

　　olezarsen同样如此，目前的降甘油三酯药均需每日服用，olezarsen则将频率降低至每月一次。

　　陈桢玥表示，若未来更多的长效制剂能在高血脂/高血压/糖尿病领域获批使用，“医生结合不同患者的情况，制定更个性化的用药策略。减少用药频次能显著提高患者的依从性，降低不良结局事件的发生风险。”

　　但陈桢玥同样提醒，生活方式管理是所有代谢性疾病治疗的基础，对甘油三酯水平异常的患者更是如此。

　　即便有了长效降脂药物，“胆固醇有1/4-1/3是‘吃进来’的。我经常告诫患者，不管是口服药还是注射剂，若不改变生活方式，血脂还是会在一定程度回升，冲抵药物带来的部分疗效，造成胆固醇不达标，同时动脉粥样硬化会进一步进展。”

　　“而在所有血脂指标中，甘油三酯受生活方式的影响最大，也是在调整生活方式后最立竿见影能改善的指标。戒烟限酒、控制饮食及适量运动，对改善全身的代谢状态和防治心血管疾病至关重要。”陈桢玥说。

　　参考文献：

　　1:Bergmark BA, et al. Targeting APOC3 with Olezarsen in Moderate Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2507227

　　2:Ionis reports topline outcomes from Phase III trials of olezarsen for sHTG，https://www.clinicaltrialsarena.com/news/ionis-olezarsen-trials/?cf-view