离诺奖最近的中国人丨对话卢煜明院士

　　“我是一名科学家，也是一名医生，‘医生-科学家’是医学和科学之间的桥梁，我的研究集中在怀孕前的检测和癌症筛查，可以说是在人生最初和最后来帮助病人。”卢煜明说。

　　撰文 | 凌骏

　　责编丨汪航

　　香港中文大学候任校长、中国科学院院士卢煜明，被学界视作下一个最有希望斩获诺贝尔奖的中国科学家。

　　卢煜明是全球无创产检技术的奠基人，他耗时22年开发的“无创产前基因检测（NIPT）”技术自2011年推向全球，已在超90个国家落地应用，每年为全球孕妇提供超1000万次无创产前检测，在出生缺陷防治领域做出巨大贡献。

　　近十年，卢煜明又投身癌症无创早筛。2022年，他和团队发布了突破性技术FRAGMA，该技术的最终目标是，仅通过采集少量血液样本，就可以在早期一次性筛查出50种癌症。目前，该技术已进入研发转化阶段。

　　由于一系列的卓越贡献，卢煜明获得过多个国内外奖项：汤森路透引文桂冠奖（化学）、科学突破奖–生命科学奖、拉斯克临床医学研究奖、价值医疗泰山奖–临床研究奖……

　　日前，在接受“医学界”专访时，卢煜明就癌症无创早筛、医学工作者职业发展、内地和香港的医学交流等话题，分享了他的看法。以下是“医学界”与卢煜明的对话：

　　卢煜明院士

　　曾放弃当临床医生

　　“医学界”：您被誉为“全球无创产检之父”，最早您提出相关科学假设时，想到了最终能实现如此“革命性”的临床应用吗？

　　卢煜明：我的研究实际分为两个阶段，首先是在1989到1997年，我试图在孕妇血液里寻找胎儿细胞。

　　这期间虽然取得了阶段性成果，但还不具备太多的临床价值。因为孕妇血液里的胎儿细胞浓度非常低，无法形成可靠、供医生评估的遗传信号。

　　1997年后，我又试图找胎儿的游离DNA，但问题在于，多数情况下，产前诊断要用于常见染色体遗传病的筛查，比如唐氏综合征，它需要判断胎儿细胞内的DNA情况。因此很长一段时间，我的技术依旧难以推广向临床。

　　实际上，最初我就有心理准备，这一技术的研发必定伴随着巨大的挑战。幸好当时我还年轻，我想只要多尝试一些方法，总归有一条路是能走通的。

　　“医学界”：您当时的很多假设都和主流学说相悖，并不被看好。但您依旧选择推进下去，甚至放弃了当临床医生，为什么？

　　卢煜明：我本科前三年是在剑桥大学，毕业后又去了牛津大学，这两所高校有着数百年历史，学术根基扎实，学术氛围也非常浓烈，培养过众多伟大的科学家。

　　在牛津大学读书时的卢煜明

　　在那里，我遇见了很多有志向、有热情做学术研究的同学、同事和导师，他们对我的影响非常大。

　　我在牛津大学读临床医学时，他们的医生每天要接诊的患者并不多。有些临床教授，可能每年只有1个月需要专注于临床工作，其余大量时间都可以投入到科研。我回国后，发现这在香港是很难实现的，医生的临床工作极其繁忙。

　　“医学界”：您提到香港的情况。国内医生的临床工作压力普遍较大，很多年轻医生觉得“不堪重负”，您认为医生都应该兼顾科研吗？如何才能更准确地对医生职业能力进行评价？

　　卢煜明：我在英国读书时，他们的医学教育体系中有很多配套项目，可以让医学生根据自己的兴趣，参加不同方向的科研实践。毕业后，如果是去医院工作，而不选择留在高校，虽然也可以继续科研，但它并不是医生职业晋升的硬性标准。

　　就香港来说，医生科研压力的大小，往往取决于他们选择的专科。有些专业和岗位会要求医生在一定时间内发多少篇文章，每篇文章达到什么标准等，有些则相对宽松。

　　其实，不同专科对医生临床、科研、转化方面的能力要求是不同的，应该根据专业的实际情况，去细化医生的评价标准。

　　总体而言，我认为医生需要有一定的科研能力。这并不意味每个医生都要“发明些什么”，而是科研经验能帮助医生更好地终身学习，比如判断一篇新的文献，其结论是否真的对临床有价值，有哪些价值，这有助于提升临床诊疗和决策的能力。

　　搞科研，该考虑“投入产出比”吗？

　　“医学界”：这几年，国内陆续搭建了不少高质量的科研平台，进一步强调转化能力。在这方面您观察到哪些变化？

　　卢煜明：这几年国家对科研创新的支持力度不断加大，从结果上看，中国学者在“顶刊”上发表的研究，或是申请的专利、推广到临床的转化，无论是数量还是质量，都有了非常大的提升。

　　不过，我认为在临床医学基础方面，还是应该再努力些。如今我们谈到科研，更多是强调科研转化，但对于基础研究中的原创性发现还有所欠缺，需要进一步加大投入。

　　“医学界”：不是所有耗费心血的研究都能有结果。您认为科研人员应该如何更好地评估项目的“投入产出比”？

　　卢煜明：实际上我在开启“无创产检”相关研究时，从没想过所谓的“投入产出比”。最早提出“孕妇血液里存在胎儿细胞”的猜想，完全是出自好奇和兴趣，并且认为这是件有价值的事。

　　如果过于关注“投入产出比”，就会影响到科学的本质，比如滋生一些学术造假的现象，包括现在大家讨论很多的“水文”，很大程度就是由这个原因导致的。

　　我经常会和我的学生说，不要只谈论你做成功的实验，失败的案例也要讲出来，这样才能知道失败的原因，今后应该如何调整。

　　2010年，卢煜明带领团队首次利用孕妇血浆DNA破解胎儿的全基因组

　　“医学界”：但比如像慢病管理，它对医疗健康的发展极其重要，可相关科研耗时耗力，又未必能得出阳性结果发表文章，实际上很多人并不太愿意选择这一方向。

　　卢煜明：这确实是一个问题。有价值的科研项目往往难度也非常大。尤其在慢病领域，历史上很多里程碑式的研究，一做就是几十年。但正是因为这些工作，最终改写了人类的医疗健康史。

　　在这方面，我认为除了鼓励要有科研热情，整个体系在评价科研人员时，也应该用更长远的眼光，去制定更合理的标准。比如一些研究，如果我们预估它需要做十几年，那就不能只根据最后的结果，“一刀切”地去衡量研究者的工作。

　　在研究期间，科研人员的阶段性贡献，包括是否搭建了一些平台，每隔几年有哪些新发现新结论，都应该纳入评价体系。哪怕最终得出了“阴性”结论，也未必代表研究没有意义。在医学发展中，“证伪”和“证实”一样重要。

　　前面说的基础研究也是如此，没有基础医学的突破，就不可能做出临床转化的应用。在这些方面，都应该进一步完善评价和保障机制，支持科研人员去做困难、不一定能实现转化，但对医学发展有价值的研究。

　　血液测癌能否成为现实？

　　“医学界”：回到您个人的科研工作，“无创产前基因检测”发明已有10余年，已经是一个很成熟的技术，未来还有哪些提升空间？

　　卢煜明：目前NIPT在全球范围内的应用，主要是常见染色体异常遗传病的筛查，比如唐氏综合征。一些单基因突变遗传病，比如地中海贫血症，NIPT技术也可以做到很准确，但目前单基因检测的费用较高，这可能是随技术不断成熟需要解决的问题。

　　NIPT另一个发展方向，是可以检测孕妇在怀孕期的一些疾病，比如妊娠毒血病、早产等。

　　我和团队还发现了一个很有趣的现象。传统的NIPT用的是孕妇血液里短的胎儿DNA片段，比如大多数小于200个碱基对。大概两年前，我们发现血液里还有一些很长的DNA，可能有2万个碱基对，这意味着能获得更庞大的遗传信息，对未来单基因遗传病的检测，或许能带来一些好处。

　　“医学界”：除了无创产检，这几年您还投入大量精力研究液体活检癌症早筛。这个领域现在发展到什么阶段了，仅通过血液检测就能预测各类癌症，未来是否可能成为现实？

　　卢煜明：对于已确诊癌症的患者，通过液体活检技术，可以检测癌症有哪些突变，对应可以用哪些靶向药，还可以评估治疗后是否有复发等。这方面应用已经非常成熟。

　　相对还不太成熟的应用，就是用液体活检来筛查早期癌症。其中包括两种路径，一种是“单癌种筛查”，另一种是“多癌种筛查”。针对单一的癌种，我和团队开发了鼻咽癌的筛查工具，不久前美国FDA也批准了一款肠癌血液早筛产品。

　　多癌种筛查的挑战则更大，最著名的就是Grail公司的产品Galleri，通过从血液中寻找游离遗传标记物片段，抽血就可以检测50种癌症。我是Grail的联合创始人，Galleri目前在美国已经开始出售，英国也正在进行一个14万人队列的临床试验。

　　但这类产品目前的问题是早期筛查灵敏度较低。事实上，一次性检测50种癌症，需要在临床试验中要逐个证明灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、患者生存率等指标，非常困难，十几万人的研究也无法完全涵盖。

　　另一方面，用这类产品进行筛查后，是否真的能让区域内癌症总体生存率有所提升？这类产品的卫生经济学效益如何？站在这个角度，我认为这一领域还需要再发展5-10年才能彻底弄清楚。

　　“医学界”：您提到刚在美国获批的肠癌血液筛查工具，在早期筛查中仍存在“假阴性”的问题，有可能反而会让一部分患者忽视肿瘤的发生发展，这该如何解决？

　　卢煜明：目前液体活检在不同癌种、不同分期的筛查中，“假阳性”“假阴性”的问题确实存在。

　　但医学上很多诊断方式都不是完美的。比如肠癌金标准的肠镜筛查，由于检查具有侵入性、流程相对繁琐等一系列问题，也只是覆盖了部分人。很多患者等到不舒服，意识到不得不去做肠镜时，可能已是中、晚期了。

　　胃镜等情况也相似。癌症种类繁多，多数人不可能逐一用“最好的技术”去检测，这也是学界投入大量资源，试图在多癌种血液检测上取得突破的原因。

　　除了之前提到的Galleri，我和团队基于片段组学的甲基化分析方法，还开发了下一代的多癌种血液检测工具FRAGMA，目前也正在开展大型的临床试验。

　　血液检测可能没有内镜检查那么准确，但它的可及性高。因此未来除了研究技术本身，如何平衡不同筛查手段的应用场景，制定更合理、更高效的疾病早筛策略，也是需要探索的课题。

　　保持平常心

　　“医学界”：您刚被任命为香港中文大学校长，未来在促进香港和内地，尤其是临近的大湾区科研合作方面，有哪些计划？

　　卢煜明：我非常荣幸能担任港中大的下一任校长。我在基础研究和转化方面做了不少工作，也希望能将这些经验进一步在港中大推广，并看看在科研工作的机制上，学校还有哪些改进空间，进一步提升科研效率。

　　港中大在大湾区设有深圳校区，还有像港中大深圳研究所这类的研究机构，但一直存在的问题是，香港和深圳间的科研数据不能完全实现共享。现在有了河套（河套深港科技创新合作区）重点项目，我想港深两地的科学家，未来合作将更加容易，学校与大陆科研机构的学术交流与协作也能更加密切。

　　“医学界”：学界有不少声音称，您是下一个离诺贝尔奖最近的中国科学家。你如何看待这一说法？接下去研究重点将瞄准哪些方向？

　　卢煜明：拿奖与否是评审委员会的决定，我保持平常心。作为一名科学家，我更多思考的是如何努力做好自己的科研工作。

　　我更希望的是，在未来5年，液体活检技术可以多发现一些不同癌种的早期筛查手段，包括我们的鼻咽癌液体活检，如果能在国内成功推出，并且证明确实可以降低患癌人群死亡率，减轻疾病负担，能做到这个我会非常高兴。