《Nature》重磅研究：更年期过早过晚或提示癌症风险！

更年期一直是女性迈向衰老的“一道坎”，它意味着卵巢功能正在减退，衰老已然降临。害怕卵巢早衰、害怕提前衰老、害怕失去女性特征、害怕失去生育能力…无数女性内心都藏着这样一份隐忧。

没有什么比“你老了”这短短三个字的杀伤力还大了！但是，更年期年龄可不仅仅代表衰老的年龄，最近，权威期刊《Nature》上刊登了一项研究[1]，剑桥大学研究团队揭示了9种罕见的基因突变，这些突变不仅影响更年期年龄，还可能预示着患癌风险！

想要把握先机、预测风险？让我们先从卵巢衰老开始说起！

卵巢不仅存储卵子、调节生育功能，在身体内还担负着维持皮肤细腻弹性、心脑血管健康和骨骼强健的重要功能，可以说就是每个女性的青春“宝藏”。

与每天产生的精子不同，女性的卵巢中存储的卵子数量是在妈妈的肚子里时就注定的，称为“卵巢储备”。它就像一个“小银行”，每次排卵就取出一小部分，随着年龄增长，卵巢储备逐渐耗尽，更年期就来了。

图注：卵巢储备

卵巢储备的情况可以从自然绝经年龄来体现。自然绝经年龄因人而异，而遗传因素在此起着重要作用[2]。因此，在卵巢衰老方面多为研究基因突变对自然绝经年龄的影响。

目前对绝经年龄的遗传研究主要集中在评估常见的遗传突变上，在之前的研究中，研究者已经使用全基因组关联研究(GWAS)确定了大约300个与自然绝经年龄相关的常见基因突变[3]。

但仅仅研究常见突变很难了解基因对生殖衰老影响的全貌。比起常见突变，罕见突变的发生率虽然只有不到千分之一，但对健康的影响却更大。

因此，研究者选择了三种影响蛋白表达的基因突变类型，找到这些发生概率小于0.1%的罕见突变，探索其对绝经年龄的影响。

研究者使用外显子组测序(WES)分析了来自英国生物银行（UK Biobank）数据库的106,973名女性的基因信息，发现了与自然绝经年龄高度相关的9个基因的罕见突变。

图注：参与者的绝经年龄基因负荷检测结果

这9个罕见突变基因包括HELB、BRCA2、HROB、CHEK2，以及5个未曾报道过与绝经年龄有关的基因：ETAA1、PNPLAB、ZNF518A、PALB2、SAMHD1。

找到了这些相关基因，研究者马上就它们对绝经年龄的影响展开了进一步研究。

出现罕见突变，更年期提前5.61年？

图注：基因对自然绝经年龄的影响（其中红色代表蛋白质截断突变，绿色代表错义突变，黑色为破坏性突变，纵坐标为不同基因的不同位点，而横坐标代表了对绝经年龄的影响）

这些基因不同的突变对绝经年龄的影响各不相同。其中，ZNF518A的蛋白质截断突变影响最大，效应是常见突变的20倍。研究者发现，它既将绝经年龄提前5.61年，又能使初潮年龄延后0.56年，从两头“掐”短生殖寿命。

而ETAA1的蛋白质截断突变使绝经年龄提前2.28年，是其常见突变的10倍。其他如BRCA2、PALB2、PNPLAB以及HROB的罕见突变也导致自然绝经年龄提前了1~3年。

除了将绝经年龄提前，一些基因还会延后绝经年龄。结果表明，HELB以及CHEK2的突变分别平均将自然绝经年龄延后了1.84年和1.57年，SAMHD1突变使绝经年龄延后1.35年。

既然这些突变能够延后绝经年龄，是不是意味着它们就能够延长生殖寿命？实际上这可不是个好事！

更年期过早过晚都不好？

事实上，绝经年龄过早或过晚都不好！女性的更年期一般在45~55岁左右到来。绝经年龄过早意味着生殖衰老提前，身体的衰老也会提前到来；而过晚则意味着生殖系统受到雌激素的刺激更久，罹患子宫内膜癌、乳腺癌、子宫肌瘤等疾病的风险就会增加。

卵巢储备的消耗速度决定了绝经的年龄，随着年龄增长，卵子对DNA修复的能力逐渐会降低，导致卵母细胞的DNA损伤和突变渐渐累积。

先前的研究表明，在这9种基因中，有7种都与DNA损伤反应（DDR）相关。

当卵子受到DNA损伤，DNA损伤反应（DDR）就能够感知并修复，如果基因组损伤到无法修复，就会标记细胞被破坏，使之正常凋亡。

图注：基因突变对卵子DNA修复反应的影响

但如果相关基因发生了突变，DDR的正常修复机制就会受到影响。如图所示，若HROB、ETAA1、PALB2或BRCA2发生突变，会导致卵母细胞的DNA缺陷修复机制受损进而凋亡，加速卵巢储备耗尽，导致卵巢过早衰老。

而SAMHD1、CHEK2或HELB发生突变，则会导致卵母细胞对DNA损伤的监测机制受损，受损卵子难以被发现，从而无法修复或清除，导致卵巢储备消耗过慢，更年期延迟。

所以，这类罕见基因突变一旦让DNA损伤的修复反应机制出现问题，就可能导致生殖衰老，甚至还会成为驱动癌症发生的重要原因[4]！

增加全因癌症风险！不止女性，男性也要担心？

在影响衰老的同时，这些罕见突变对癌症的促进作用也格外显眼，于是，研究者又探索了这些罕见突变促癌的具体情况。结果表明，BRCA2、CHEK2、PALB和SAMHD1的罕见突变都与多种癌症风险增加有关。

图注：基因罕见突变对多种癌症的影响

先前有研究表明，BRCA2的突变是遗传性乳腺癌主要相关基因，还与卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌等等癌症风险十分相关[5]。而CHEK2和PALB2的蛋白质截断突变被证明与乳腺癌、卵巢癌等风险增加相关[6; 7]。

而这次新发现的SAMHD1基因的破坏性突变也被发现会增加多种特异癌症的风险，尤其是男性的前列腺癌和血癌，女性的乳腺癌风险和两性的间皮瘤风险。

图注：卵巢早衰与各种癌症类型的风险增加有关

如此看来，稀有的基因反而携带了患癌的风险，尤其是生殖系统方面！

看来，稀有可不等于珍贵，有的罕见突变带来的是长寿，而有的带来的却是衰老和癌症。本篇文章的研究者为我们破译了卵巢衰老和癌症的双重基因密码，还发现了5种新的基因突变，这有可能是潜在的生殖衰老新靶点！

不过，关于这些基因更深层的秘密就需要科学家们在未来继续探索啦。

参考文献

[1]  Stankovic, S., Shekari, S., Huang, Q. Q., Gardner, E. J., Ivarsdottir, E. V., Owens, N. D. L., . . . Murray, A. (2024). Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates. Nature, 633(8030), 608-614. doi:10.1038/s41586-024-07931-x

[2]  Zhu, Z., Xu, W., & Liu, L. (2022). Ovarian aging: mechanisms and intervention strategies. Med Rev (2021), 2(6), 590-610. doi:10.1515/mr-2022-0031

[3]  Ruth, K. S., Day, F. R., Hussain, J., Martínez-Marchal, A., Aiken, C. E., Azad, A., . . . andMe Research, T. (2021). Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature, 596(7872), 393-397. doi:10.1038/s41586-021-03779-7

[4]  Baxter, J. S., Zatreanu, D., Pettitt, S. J., & Lord, C. J. (2022). Resistance to DNA repair inhibitors in cancer. Molecular Oncology, 16(21), 3811-3827. doi:https://doi.org/10.1002/1878-0261.13224

[5]  Xie, C., Luo, J., He, Y., Jiang, L., Zhong, L., & Shi, Y. (2022). BRCA2 gene mutation in cancer. Medicine, 101(45). 

[6]  Boonen, R. A. C. M., Vreeswijk, M. P. G., & van Attikum, H. (2022). CHEK2 variants: linking functional impact to cancer risk. Trends in Cancer, 8(9), 759-770. doi:10.1016/j.trecan.2022.04.009

[7]  Nepomuceno, T. C., Carvalho, M. A., Rodrigue, A., Simard, J., Masson, J.-Y., & Monteiro, A. N. A. (2021). PALB2 Variants: Protein Domains and Cancer Susceptibility. Trends in Cancer, 7(3), 188-197. doi:10.1016/j.trecan.2020.10.002