发现40赫兹的闪光可以促进睡眠及具有缓解脑部疾病的转化潜力

脑胶质淋巴-淋巴系统（glymphatic-lymphatic system）定义脑实质中的脑脊液流动并消除代谢废物，因此越来越被认为是脑环境稳态的基础。动物和人体研究已经发现了调节脑胶质淋巴系统的几个重要生理因素，包括睡眠、水通道蛋白-4和血流动力学因素。然而，对脑胶质淋巴系统调节的理解是有限的，这阻碍了以脑胶质淋巴为基础的治疗衰老和神经退行性疾病的发展。

2024年8月6日，温州医科大学陈江帆团队在Cell Discovery 在线发表题为”40 Hz light flickering facilitates the glymphatic flow via adenosine signaling in mice“的研究论文，该研究从荧光示踪、双光子记录和动态对比增强磁共振成像分析中得到证据，表明40 Hz闪光增强了独立于麻醉和睡眠的脑胶质淋巴内流和外排，这种效应归因于星形胶质细胞水通道蛋白-4极化增加和血管舒缩（vasomotion）增强。

腺苷-A2A受体(A2AR)信号作为40 Hz闪光诱导的脑胶质淋巴流动增强的神经化学基础出现，其基础是脑液腺苷水平的增加，通过平衡核苷酸转运体-2或A2AR的药理学或遗传失活，以及通过星形胶质细胞中A2AR -水通道蛋白-4的物理和功能相互作用来消除增强的脑胶质淋巴流动。这些发现确立了40hz闪光作为一种新的非侵入性增强脑胶质淋巴流动策略，具有缓解脑部疾病的转化潜力。

另外，2024年2月8日，温州医科大学陈江帆、瞿佳、蔡晓红及澳门科技大学张康共同通讯在Cell Research 在线发表题为”40 Hz light flickering promotes sleep through cortical adenosine signaling“的研究论文，该研究证明了光闪烁触发初级视觉皮层(V1)和其他大脑区域的细胞外腺苷水平立即持续增加(闪烁后长达3小时)，作为光频率和强度的函数，在40 Hz频率和4000 lux时观察到最大的影响。该研究发现皮质(谷氨酸能和GABA能)神经元，而不是星形胶质细胞，是细胞来源，细胞内腺苷的产生来自AMPK相关的能量代谢途径(但不是SAM-转甲基化或补救性嘌呤途径)，以及由平衡核苷转运体-2 (ENT2)介导的腺苷外排是负责细胞外腺苷产生的分子途径。重要的是，40Hz(而不是20和80Hz)闪烁30分钟的光增强了小鼠的非快速眼动(non-REM)和2-3小时的快速眼动睡眠。通过切除V1(但不包括上丘)神经元和基因删除编码ENT2(但不包括ENT1)的基因，这种致睡效应被消除，但通过化学发生抑制V1神经元和以剂量依赖的方式将腺苷局部输注到V1中重新获得。最后，40 Hz闪烁30分钟也能通过减少睡眠发作潜伏期、增加总睡眠时间和减少睡眠发作后醒来时间来促进失眠症儿童的睡眠。总的来说，该研究结果确定了V1中ENT2介导的腺苷信号是40Hz闪烁诱发睡眠的神经化学基础，并揭示了一种新的非侵入性治疗失眠的方法，这种疾病影响着世界上20%的人口。

脑胶质淋巴-淋巴系统定义脑实质中的脑脊液(CSF)流动并消除代谢废物，因此越来越被认为是脑环境稳态的基础。脑胶质淋巴系统包括脑脊液通过搏动动脉活动沿血管周围间隙流入脑实质，脑脊液-间质液(ISF)通过星形细胞终足的水通道aquaporin-4 (AQP4)的极化分布交换，随后脑脊液和细胞外废物通过淋巴系统排出。脑胶质淋巴系统清除主要在睡眠时活跃，随着年龄的增长，其功能紊乱或下降，导致tau β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等致病性蛋白在大脑中积累。睡眠、衰老、脑胶质淋巴清除和致病性蛋白积累的相互交织的关系表明，脑胶质淋巴功能衰竭是多种脑损伤/疾病发病机制的关键步骤，可能是治疗上可靶向的最终共同途径。最近的研究发现了一些调节脑胶质淋巴系统的生理因素，包括睡眠、AQP4和血流动力学因素。然而，我们对脑胶质淋巴系统调节的理解是有限的，这阻碍了以脑胶质淋巴为基础的治疗衰老和神经退行性疾病的发展。高频感觉刺激越来越被认为是一种有前途的非侵入性策略来调节脑功能，在各种病理条件下提供益处。美国食品药品监督管理局(FDA)将视觉和听觉联合刺激(GENUS)指定为治疗阿尔茨海默病(AD)的“突破性医疗设计”。事实上，GENUS在AD小鼠模型中减少β-淀粉样蛋白沉积，逆转认知缺陷，减少心室扩张和海马萎缩，并改善轻度AD患者的记忆表现。此外，40 Hz闪光可减弱缺血和创伤性脑损伤的病理特征，促进睡眠。40 Hz闪光可以在多个大脑区域中携带伽马振荡，激活小胶质细胞，影响血管密度和神经免疫信号，提高神经调节剂(如乙酰胆碱)的水平，并改变许多脑细胞类型的基因表达谱。

文章模式图（图源自Cell Discovery ）对40 Hz闪光效应的两个发现提出了令人兴奋的可能性，即脑胶质淋巴系统可能代表了一种由40 Hz闪光参与的机制来控制脑损伤。首先，短暂的40 Hz闪光会使初级视觉皮层和大脑其他区域的细胞外腺苷水平强劲而持续地增加。其次，40 Hz闪光促进睡眠，此时脑胶质淋巴系统最为活跃。腺苷-A2A受体(Adenosine-A2A receptor, A2AR)信号在控制脑胶质淋巴系统中具有独特的地位，这是基于其作为睡眠“需要”的稳态调节剂的作用，以及其调节AQP4极化和脑血流量的能力，这两个因素都是支持脑胶质淋巴流动的关键因素。40 Hz闪光、增强的腺苷信号和睡眠之间的这种新关系促进了脑胶质淋巴流动，这促使研究人员提出40 Hz闪光代表了一种通过腺苷信号促进脑胶质淋巴流动的非侵入性方法。该研究发现短暂的40 Hz闪光以频率依赖的方式增强了小鼠的脑胶质淋巴内流和外排，独立于麻醉和睡眠，通过体外脑切片的荧光示图，清醒小鼠的双光子显微镜和体内动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)得出结论。这种效应归因于星形胶质细胞终足AQP4极化表达增加和血管舒缩（vasomotion）增强。此外，该研究发现腺苷-A2AR信号是40 Hz闪光诱导的脑胶质淋巴流量增强的分子基础，通过脑脊液中腺苷水平的增加，通过40 Hz闪光诱导的脑胶质淋巴流量增加的平衡核苷转运体(ENTs)的药理学和遗传失活的消除，以及A2AR和AQP4在培养的星形胶质细胞中的物理和功能相互作用得出结论。总的来说，这些发现证实了40 Hz闪光是一种新的非侵入性策略，腺苷- A2AR信号是一种重要的调节因子，可以增强脑胶质淋巴血流，具有转化治疗神经系统疾病的潜力。参考消息：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00701-z