癌症疫苗真要来了？英国启动全球首个大规模临床试验计划

　　我国癌症疫苗研发也传出不少好消息。

　　撰文 | 燕小六

　　55岁的Elliot Pfebv在常规体检中，被发现患有肠癌。手术切除肿瘤和30厘米肠段后，他被转入英国伯明翰某医院进行化疗，并接种治疗性肠癌疫苗。

　　在180公里外的伦敦大学学院医院，Steve Young为预防头部黑色素瘤复发，接种了治疗性皮肤癌疫苗。

　　同期，63岁的Ali Richards在初步治疗复发性头颈癌后，进入癌症疫苗试验组。

　　这三人都是英国“癌症疫苗启动平台（Cancer Vaccine Launch Pad，CVLP）”项目的参与者，该项目由英国国民医疗服务体系（NHS）牵头、启动。NHS计划，到2030年，约1万名癌症患者能通过CVLP获得个性化的癌症疫苗治疗。《卫报》报道称，这将创下同类研究的规模之最。

　　癌症疫苗能激活人体免疫系统识别并攻击癌细胞，显著降低复发风险，已有30年的研发历史，曾屡遭滑铁卢，现又成为肿瘤免疫治疗的大热领域。NHS希望通过CVLP项目，加速癌症疫苗研发，改变癌症治疗的“游戏规则”。

　　截至本文发布，CVLP已招募了数十名癌症患者，符合条件的患者通过匹配推荐到特定医疗机构，进入治疗性癌症疫苗的临床试验。首批研究重点关注结直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、肺癌、膀胱癌和肾癌等实体肿瘤的疫苗研发。未来会扩展到其他癌种。

　　Elliot Pfebv（右三）和医护人员。图源/UHB

　　为癌症患者量身定制疫苗

　　2023年8月，51岁的Steve Young切除了头顶的一个肿包。这个包长了十年，最终被确诊为Ⅱ期黑色素瘤。

　　完全手术切除是标准治疗方案。但术后，约1/3的Ⅱb期患者和1/2的Ⅱc期者会在诊断后5年内复发。“我的父亲在57岁那年死于肺气肿，我可能会走得比他早。”Steve Young接受采访称。

　　Steve Young通过CVLP项目，匹配到伦敦大学学院医院的一项Ⅲ期临床研究。按照设计，他需每3周注射1剂次（1mg）治疗性癌症疫苗mRNA-4157（V940），最多接种9次。同时，每3周注射1次PD-1抑制剂帕博利珠单抗，每次剂量200mg，最多注射18次。

　　该款癌症疫苗可谓“量身定制”。研究团队先要分析Steve Young血液等样本中的基因信息，了解在肿瘤进展过程中，细胞发生基因突变、出现哪些特异性蛋白片段。这被称为“新抗原”，正常细胞里面没有。

　　换句话说，人体免疫系统可以通过新抗原，精准区分癌细胞和正常细胞。瞄准、射杀新抗原，也就是杀伤癌细胞。

　　研究团队就是这个思路。他们根据Steve Young的基因突变特征，选出最可能引发免疫反应的新抗原基因序列，制成mRNA疫苗。接种后，疫苗能训练人体免疫系统识别、攻击特定新抗原。前期研究显示，mRNA-4157（V940）能识别的新抗原达34种。

　　Steve Young在接种mRNA-4157（V940）癌症疫苗。图源/BBC

　　根据NHS公告，除伦敦大学学院医院，英格兰地区已有30家医疗机构参与到CVLP项目。未来几个月会有更多医疗机构加入。

　　各机构的研究在病种、进展速度等方面有所不同，但基于新抗原的疫苗设计策略大同小异。

　　比如，伦敦国王学院正在进行晚期黑色素瘤、肺癌等治疗性疫苗的安全性和有效性研究。伯明翰伊丽莎白女王医院、克拉特布里奇癌症中心等Ⅱ期研究针对结直肠癌。上述医院采用的疫苗都以mRNA技术作为载体。

　　“令人惊艳的数据”

　　英国癌症研究基金会研究与创新部执行总监Iain Foulkes表示，个性化、治疗性疫苗接种将成为抗癌斗争的“游戏规则改变者”。

　　多个癌症疫苗已经展现出巨大潜力和优势。

　　Elliot Pfebv接种的肠癌疫苗是BNT122（RO7198457），能识别至多20个新抗原。该疫苗还能用于胰腺癌治疗，此前研究取得不俗成绩。

　　2023年5月《自然》发表Ⅰ期临床数据称，胰腺癌切除术后联合运用BNT122、PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和化疗，50%的患者能观察到疗效。还有1位患者在接种第二剂疫苗后，肝转移病灶消失了。这或说明，该疫苗有潜力应用于晚期癌症治疗。

　　《纽约时报》对此发表评论称：“这是针对个体肿瘤患者量身定制疫苗中的里程碑式数据。”

　　在日前召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Vinod Balachandran教授报告BNT122最新进展，称联合治疗后的3年内，部分胰腺癌患者的T细胞被持续激活，由疫苗诱导的免疫反应与癌症复发风险降低相关。

　　针对mRNA-4157（V940）联合PD-1抑制剂的Ⅲ期研究，计划在全球招募约1100人。Steve Young入组后告诉媒体，“这（接种疫苗）可能是我战胜癌症的最好机会。”

　　2024年ASCO公布其最新数据显示，联合治疗能将高风险的晚期黑色素瘤术后患者3年死亡率或复发率降低近49%。此外，疫苗与PD-1抑制剂联用后的2.5年无复发生存率为74.8%，而单用PD-1抑制剂的同期生存率为55.6%。

　　根据美国FDA相关文件，除mRNA疫苗外，肿瘤疫苗按抗原类型，还包括多肽疫苗、全细胞疫苗、重组病毒疫苗等。不同给药途径可能造成疗效差异。

　　除了基于新抗原的“定制”款，也有瞄准癌症患者普遍共有的变异位点起作用的批量生产疫苗。同样被纳入CVLP项目的ELI-002 2P就是这样的疫苗。它能教育机体免疫系统，追踪并摧毁携带KRAS G12R和KRAS G12D突变的癌细胞。这类突变属于已知的、非个体化的“肿瘤相关抗原（TAA）”，也就是“通用型抗原”。

　　2024年1月，《自然-医学》发表Ⅰ期临床试验显示，对于KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌，ELI-002 2P能训练T细胞识别KRAS突变，从而识别、清除癌细胞，降低复发几率。

　　2023年发布的《肺癌疫苗研究进展》指出，个体化的新抗原似乎是理想条件下的最优解，“新抗原具有强大的免疫效应，而且新抗原又是肿瘤细胞生长发育的必需，基本不存在免疫逃逸的可能，寻找合适的新抗原并将其以一定的方式组成免疫复合物等，是解决肿瘤疫苗治疗难题的重中之重。”

　　中国也在迅速跟进

　　“肿瘤疫苗很有可能会继PD-1之后，成为肿瘤治疗领域又一个明星赛道。”肿瘤疫苗领域的生物科技公司中生康元创始人程旭东博士曾如是告诉“医学界”。（点击标题查看《胰腺癌治疗性疫苗新突破！肿瘤领域又一个新赛道？》 ）

　　我国在这一领域屡屡收获捷报。

　　今年3月，中国科学院与北京大学研究人员联合发文称，开发出一款新的mRNA癌症疫苗，能使用脂质纳米颗粒（LNP）传递全反式维甲酸（ATRA）和mRNA，从而刺激肠道中的黏膜免疫反应。这为结直肠癌治疗提供了一种有前景的方法。

　　同月，经国家药监局药品审评中心默示许可，国内首款个性化mRNA肿瘤疫苗获批晚期实体瘤等临床试验。

　　程旭东告诉“医学界”，近年来新抗原肿瘤疫苗的跨越式发展，主要得益于肿瘤基因组学、肿瘤免疫学等学科飞速进步，让新抗原的选择更精准、定量。另一方面，工业化生产体系、基因测序技术以及递送技术体系，支持新一代治疗性疫苗临床转化的深度发展。

　　然而，癌症疫苗从临床试验到临床使用仍有一系列挑战。

　　比如，mRNA进入人体后，可能会被人体免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应。这可能导致mRNA还没来得及发挥作用，就被免疫系统销毁了。解决mRNA及其载体激发的免疫原性，是mRNA癌症疫苗和疗法开发需要解决的难题之一。

　　《柳叶刀-肿瘤学》则发文指出，癌细胞突变快速且不可预测，这会增加识别最有效新抗原的难度。而且，针对新抗原的个性化疫苗需要分析、结合患者独特的癌症特征，进行定制。这个过程既耗时又昂贵，与个体化医疗相关的监管难题也非常复杂。

　　“连续突破和积极的试验结果让癌症疫苗的前景越来越光明。如果试验成功，这能帮助成千上万，甚至数百万人。大家能免于遭遇我所经历的一切。”Elliot Pfebv谈及自己加入CVLP项目的初心时说。

　　参考文献：

　　1.Thousands of cancer patients to trial personalised vaccines. BBC

　　2.British man tests first personalised melanoma vaccine. BBC

　　3.'Ground-breaking' cancer vaccine trial announced. BBC

　　4.‘Real hope’ for cancer cure as personal mRNA vaccine for melanoma trialled. The Guardian

　　5.Jeffrey S Weber, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. The Lancet. January 18, 2024. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02268-7

　　6.NHS Cancer Vaccine Launch Pad. NHS

　　7.Moderna cancer vaccine trial begins in UK, scientists hopeful of 'dawn of a new age of treatments'. Economictimes

　　8.First UK patients receive experimental mRNA therapy for cancer. Imperial College London

　　9.Pant S, et al. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial. Nat Med. 2024 Feb;30(2):531-542. doi: 10.1038/s41591-023-02760-3.

　　10.范昊, 等. 肺癌疫苗研究进展. 中国肺癌杂志. 2023 Sep 20; 26(9): 692–700. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.19

　　11.Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. FDA