痒？科学家发现脑内痒觉调控神经元

来源：中国科学院神经科学研究所

12月14日，《神经元》期刊在线发表了题为《导水管周围灰质中速激肽阳性神经元通过下行通路促进“痒觉-抓挠”循环》的研究论文，该研究由中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室孙衍刚研究组完成。研究通过利用在体胞外电生理记录、在体光纤记录、药理遗传以及光遗传操控等技术手段，发现在中脑导水管周围灰质中存在一群表达速激肽的神经元，这群神经元通过下行环路调控脊髓水平痒觉信息处理，促进抓挠行为的产生。该研究揭示了痒觉下行调控的细胞以及神经环路机制，为发展治疗慢性痒的方法提供了新的思路。

痒觉是一种可以引起抓挠的不愉快的感觉。痒觉与视觉、听觉等感知觉一样，也是大脑加工处理的产物。痒觉对于动物来说是一种重要的保护机制。痒觉通过诱导抓挠动作去除皮肤上具有潜在危害的异物。因此，痒觉对于动物的生存具有重要意义。然而，慢性痒患者常常会由于无法控制瘙痒所诱发的抓挠行为而导致皮肤和深层组织的损伤，严重影响生活质量。

目前，我们对痒觉信息处理机制的了解还十分有限，所以临床上尚且缺乏针对慢性痒的有效治疗方法。因此，研究痒觉信息处理的神经机制将有助于我们研发治疗慢性痒的新策略。

在痒觉研究领域中，此前主要探索痒觉在皮肤、感觉神经元和脊髓中的分子和细胞机制。特别是在过去十多年里，诸多研究揭示了痒觉在外周神经系统和脊髓水平的信息传导和传递机制。相比之下，对于大脑如何加工处理痒觉以及如何动态调节痒觉的研究还非常少。早期研究痒觉在大脑中的信息处理主要以人或灵长类动物为研究对象，采用脑功能成像等技术方法进行研究。以往的研究表明中脑导水管周围灰质跟痒觉有很强的相关性。此外，该脑区在痛觉的下行调控中也发挥重要作用。然而，中脑导水管周围灰质在痒觉调控作用及其机制尚不清楚。因此，孙衍刚研究组以小鼠为研究对象深入研究了中脑导水管周围灰质在痒觉调控中的细胞及神经环路机制。

在该研究中，研究人员探究了中脑导水管周围灰质神经元在痒觉引起的抓挠行为中的活动变化，发现该脑区神经元的电活动与痒觉引起的抓挠行为有很强的相关性。进一步的研究证实，中脑导水管周围灰质中存在一类表达速激肽的兴奋性神经元，杀死或抑制这群速激肽神经元能显著降低痒觉诱发的抓挠行为。相反，激活中脑导水管周围灰质速激肽神经元可以在没有外周致痒刺激的状态下诱发强烈的抓挠行为。此外，速激肽神经元促进痒觉的作用是通过调控脊髓中痒觉特异的胃泌素释放肽受体阳性神经元产生的。

孙衍刚研究组在该研究中，揭示了中脑导水管周围灰质通过下行正反馈形式调控痒觉信息处理的机制，发现该脑区的速激肽神经元对于瘙痒过程中“痒觉-抓挠”这种恶性循环的产生至关重要。因此，大脑中的这群速激肽神经元是遏制“痒觉-抓挠”的恶性循环以及治疗慢性痒的潜在靶标。该项研究有望改变解决慢性瘙痒问题的思路，提出针对脑内负责痒觉信息处理的神经元进行干预可能是治疗慢性瘙痒的一种新方法。

此项工作主要由孙衍刚课题组博士研究生高郑润、陈文振、刘明哲共同完成，课题组的其他成员积极参与，并得到了神经所许晓鸿研究员与广州医科大学万丽教授的大力协助。本工作得到国家自然科学基金（31771158）和中科院战略性先导科技专项（XDBS01000000）的资助。

图：痒觉下行调控的细胞及神经环路机制的示意图。导水管周围灰质中存在一群表达速激肽的神经元，这群神经元通过下行环路调控脊髓水平痒觉信息处理，从而促进抓挠行为的产生。药理遗传学激活速激肽神经元诱导小鼠自发抓挠行为。

延伸阅读“Q&A”

1）研究动机是什么？

慢性痒患者常常会由于瘙痒产生无法控制的过度搔抓行为。过度的搔抓行为会对患者的皮肤组织产生严重的损伤，严重影响生活质量。目前，我们对痒觉信息处理机制的了解还非常少，所以临床上十分缺乏对于慢性痒的有效治疗方法。我们希望通过研究痒觉信息处理的神经机制为研发治疗慢性痒的新策略提供理论基础。

2）发现有什么意义？有什么影响？ 

我们发现在大脑中存在一群表达速激肽的兴奋性神经元，这群神经元对于痒觉引起的抓挠行为至关重要。在痒觉引起的抓挠行为中，这群神经元被激活，而且激活这群神经元也引起小鼠的强烈的抓挠行为。所以，这群速激肽神经元似乎是大脑中的“痒”神经元。此外，压力或焦虑等不良情绪很可能通过调节大脑中这群速激肽神经元影响痒觉的敏感性。因此，大脑中的这群速激肽神经元可能是遏制痒觉-抓挠的恶性循环以及治疗慢性痒的潜在靶标。

3）痒觉为什么会对生存如此重要？

痒觉在检测有害物质中起着关键作用，特别是那些粘附在皮肤上的有害物质。痒觉会导致抓挠，进而使动物摆脱皮肤上的有害物质。因此，抓挠行为对于动物的生存起非常关键的作用。在某些情况下，抓挠行为引起皮肤产生强烈的免疫反应，有助于对抗入侵的物质。

4）能用简单的语言描述研究的新颖性吗？

在痒觉研究领域，前人主要探索痒觉在皮肤、感觉神经元和脊髓中的分子和细胞机制。特别是在过去10年里，非常多的研究已经揭示了痒觉在周围神经系统和脊髓水平的信息传导和传递机制。相比之下，对于大脑如何加工处理痒觉以及如何动态调节痒觉的研究还非常少。我们的研究首次确定了大脑中存在一群在痒觉的信息处理中发挥关键作用的神经元亚群。

5）发现了哪些令人惊讶的东西？是否还有其他特别值得注意的发现？

我们的研究发现，激活大脑中的这群表达速激肽的神经元诱发小鼠强烈的抓挠，这表明这群神经元的激活使动物感到痒。这个结果对于我们来说是最令人惊讶的，它表明大脑中可能存在一群“瘙痒”神经元。

速激肽神经元的激活如何导致痒觉的产生？我们的皮肤无时无刻不在接受外界的致痒刺激。但是，由于这些刺激没有达到一定的阈值，所以我们通常不会感觉到痒。最近的研究表明，脊髓中存在一些抑制性神经元设定产生痒觉的阈值，平时这些神经元像“门”一样将外界的痒觉刺激阻挡在外，外界致痒刺激达到一定阈值才能推开此门导致瘙痒。我们发现的大脑中这群速激肽神经元则有助于推开此门，降低产生痒觉的阈值。

6）研究的局限性是什么？

我们的研究使用小鼠作为动物模型。然而，不能忽略人和小鼠之间可能存在物种差异。

我们的研究虽然已经确定大脑中的速激肽神经元对于促进痒觉-抓挠循环至关重要，但是我们使用了一些侵入性方法来操控这群神经元。然而，目前我们仍缺乏操控这群速激肽神经元的非侵入性方法来治疗慢性痒。

7）如何使用这些发现？这项研究可能产生什么影响？

目前，我们的研究尚且无法直接用于临床。为了使用这些研究，我们还必须确定能够靶向大脑中速激肽神经元的分子靶标。

我们的研究改变了我们解决慢性瘙痒问题的思路。我们的研究表明，针对脑内负责痒觉信息处理的神经元进行干预可能是治疗慢性瘙痒的一种新方法。

8）未来这项研究的后续计划是什么？下一步这项研究的方向是什么？ 

感觉信息处理和调控的神经网络极为复杂。我们计划在目前研究的基础上，进一步确定痒觉信息处理的核心神经环路。这将有助于了解痒觉信息是如何在大脑中处理和调节的。此外，我们将确定在速激肽神经元中选择性表达的分子。在这些分子中，我们希望能确定哪些是可以作为治疗慢性瘙痒的药物靶点的分子。