发烧时掉进兔子洞

　　人的感觉究竟是如何产生的？深层研究后发现，构成「自我」的各种感觉，本身就是多种模拟信号的组合。这一解读，就对人类的「灵性」本质发出了质疑。「灵性」是真实存在还是模拟，生物电信号模拟和数字信号模拟是否有实质上的区别？我们以发烧中感知到的不真实世界为例，来尝试一轮深入的探寻。

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　　－文字稿－

　　人在发烧时，往往会更容易感觉到冷。一个符合直觉的解释是：感觉到冷，是因环境温度下降，继而体温降低所致。但事实上，即使环境温度不变，体温上升，人仍会感觉到冷，这是为什么？

　　审视「感到冷」这个过程，我们可以将其拆解为几个部分（接收刺激——传递信号——处理信号——动作反馈），分别由相应的细胞，组织，系统和器官，行使特定功能来完成（传感器 —— 神经系统——神经中枢——肌肉，骨骼，腺体等等）。无论是神经系统，还是神经中枢，所传递和处理的都是生物电信号。

　　这就需要「传感器」，将物理接触转化为可以被处理的信号。在人体内，「瞬态电压感受器阳离子通道（TRP：transient receptor potential cation channel）」就是这么一类可以将「温度」转化为生物电信号的蛋白。

　　通过观察总结，人们大致确定了TRPM8（TRP的一个亚种）的活性温度在15~26℃。在被激活后，TRPM8上的S1~S4所构成的「门」会被打开，并允许Ca2+、Na+顺着S5、S6构成的孔进入细胞内 ，导致去极化和动作电位的产生 。动作电位顺着神经系统一路传递到大脑，并最终转化为具体的感受。

　　一种理论认为 ，在人的下丘脑处有一个体温「设定点」（体温调节中枢）。下丘脑在统合了温度信息后会与「设定点」做比较，再发出对应的信号给大脑，作为主观判断（感觉）的参考。同时，调动一些非意识层面的机制来使体温回归「设定点」（像是骨骼肌，内脏产热；汗腺分泌，血管舒张等），这是人得以维持恒温的基础。

　　「设定点」并非完全定死不动，比方说当神经中枢接收到炎症因子的信号后，「设定点」就会上升。此时，尽管体温未变，但是下丘脑判断输入体温小于「设定点」，就会一直给大脑打小报告，并且调动升温机制。这就是为什么发烧的时候不仅主观上感到冷，身体的各类表现（不流汗，血流加速，打颤）也是向着「升温」而去。

　　为了预防脆弱的脑细胞因长时间高温受损（体温>39℃），一些人往往用冰敷，对发烧病人的头部进行物理降温。为了规避物理低温对组织的损伤，他们会在额头皮肤上涂抹薄荷醇溶液来替代传统冰袋。这是因为薄荷醇的「降温」实际上是走了「传感器」的后门。在最近的研究中科学家们推测，是薄荷醇与TRPM8结合形成的构象变化（conformational change），导致通道被打开。

　　在没有颠覆性的发现之前，以上都是暂定的较为有共识的结论。如果你希望获得新知，解决问题，大可就此止步。因为接下来将要继续深入，并会因此引出许多新问题。

　　首先，依「设定点」学说推导，薄荷醇带来的「冷感」理应引发身体的保温机制（收缩毛孔和毛孔，打冷颤，升温）。但在实际的使用过程中，这样的传导关系并非是唯一的，存在大量「例外」。比如，使用大量薄荷醇涂抹后，很多个体还会出现又「冷」又「热」的感觉。亦或是，在使用薄荷醇消炎的过程中，人们发现了它能起到舒张血管，散热镇痛的作用。从系统的整体性来看，这无疑与之前的说法相互矛盾。

　　为了解释这种现象，一些研究者认为，由于TRPM8是多模（polymodal）的，会响应多种刺激（机械、温度、化学）并通过不同的生化路径发出信号。当薄荷醇与一大片神经细胞接触时，会产生大量不同的信号（其中就包含了舒张血管的信号）并被传导至神经中枢。

　　信号处理是具有时序性的，神经中枢在处理信息时会因为神经结构的不同，优先处理一部分信息。就像老板面前的多份报告，一些人喜欢先看好消息，另一些则喜欢先看坏消息 。由此，影响了后续反馈动作的顺序。 

　　科学家还发现薄荷醇不仅和TRPM8结合，还会与TRPV3结合。TRPV3是一种非选择性的阳离子通道蛋白，且活性温度在22~40℃。TRPV3与薄荷醇的结合会引起「热感」并可能诱导促消解介质（SPM: specialized pro-resolving mediators）的生成，以达到消炎的目的。

　　简单翻译下就是：薄荷醇引起的感受和生理反应是个多成因的复杂问题≈我不知道。

　　好吧，既然在「系统性」的解释上遇到了瓶颈，那么我们往小了走，看看离子通道具体是如何被打开的。制药行业对TRPM8感兴趣是因为它不光广泛存在于体表，在其他深层组织中也有它的存在，并可能与很多疾病相关。比如与偏头痛易感的相关性，在前列腺癌、乳腺癌中的异常表达等等。寻找更多的TRPM8的天然结合体，或是探索其在不同温度下变形的机理，有助于科学家开发出更好的分子探针或是靶向药。

　　但是问题就在于，当这种蛋白从天然的膜环境中被分离出来时，其结构很难维持完整和稳定。从2002年首次被发现至今，人们用XRD来确定其分子结构的尝试并不理想，直到冷冻电镜（cryo-SEM）的诞生为直接观测提供了可能。但截至目前，我们对TRPM8是如何在温度变化下开门，又是如何与薄荷醇结合的机理，依旧停留在各种自相矛盾的猜测和假说之中。

　　此外，在复杂的人体系统中，感受器的输入信号并不是可以触发大脑「冷感」的唯一通道。受基因表达和环境驯化的影响，神经系统还会把「冷感」与其它输入信号相联系。比如，看到蓝色，尝到茶酚，感到害怕等等。而这些机理，都有待人们去探明。

　　在生活中，构成我们已知概念的最小颗粒，往往是先验的，不假思索的。「科学」和过去人类思维系统最大的不同就在于此，它以「怀疑」为根基，用「真理」为靶，挑战了所有「先验性」的假设，并以此消解了我们过往所知的一切。就此不由分说的将人类拉入了一个「后现代」时期 ，一个学习赶不上发现的时代。