基因治疗迎来新的里程碑

编译／花花  审稿／三水  责编／张梦

哈佛大学威斯生物工程研究所和哈佛医学院的科学家们报告了一种方法来加速制造增强的腺相关病毒（AAVs）衣壳的过程，以便开发出更好的病毒。

研究人员手里拿着AVVs的模型。

腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAVs）是在基因治疗中将治疗性基因载体运送到目标组织的首选载体，被各个实验室广泛用于开发最新的基因疗法。

然而，天然的AAVs并不专门针对病变的细胞和组织，它们会被免疫系统识别，因此也限制了治疗的成功。

为了改进AAVs，合成生物学家采用了一种“定向进化”的方法，即随机改变构成病毒外壳并直接接触靶细胞的衣壳蛋白的特定氨基酸。通过评估哪些改变可以将病毒传递到目标组织，并在一个艰难的迭代过程中依次叠加突变，从而改善AAVs的特性。

现在，哈佛大学威斯生物工程研究所和哈佛医学院的科学家们报告了一种方法来加速制造这种增强的AAVs衣壳的过程，以便开发出更好的病毒。高通量合成生物学方法也揭示了隐藏的AAVs特征，有助于快速跟踪未来的基因治疗。相关论文近日发表在《科学》杂志上。

在这项研究中，科学家们采用了一种不同的、更系统的方法来解决衣壳蛋白工程问题。

他们逐个对AAV2（AAVs家族中最著名的成员）衣壳中的735个氨基酸进行了突变，包括所有可能的密码子替换、插入和删除，进而生成了一个包含约20万个变异的病毒文库，并鉴定了衣壳的变化。这些变化既维持了AAV2的生存能力，又提高了其对小鼠特定器官的“归巢”潜力（趋向性）。

出乎意料的是，研究小组还发现了一种新的附属蛋白，它隐藏在与靶细胞膜结合的编码衣壳的DNA序列中。

“利用这个文库产生的信息，我们能够设计出比以前的自然或合成变体带有更多突变的衣壳，而且产生有效衣壳的效率远远超过随机诱变方法产生的AAVs。” 威斯研究所合成生物学平台的负责人，同时也是哈佛大学医学院遗传学系的教授、哈佛大学和麻省理工学院的健康科学与技术教授George Church说。

“高通量技术与机器导向设计的结合，为将来生产高度定制的优势工程AAVs变体奠定了基础。”共同第一作者Eric Kelsic博士说。

“出乎意料的是，利用高分辨率的数据，我们在衣壳DNA序列中发现一个由不同的阅读框编码的新蛋白质，尽管科学家们已经对这种病毒进行了数十年的深入研究，这却没有引起人们的注意。” 共同第一作者Pierce Ogden说， “膜相关副蛋白(MAAP)，正如我们所命名的那样，存在于所有最流行的AAVs血清型中，我们相信它在病毒的自然生命周期中也发挥着作用。研究MAAP的功能将是未来研究的一个令人兴奋的领域，并可能有助于更好地理解如何更好地生产并设计AAV基因疗法。”

该研究的共同作者、机器学习科学家Sam Sinai博士说： “我们的结果非常令人鼓舞，但也只是迈出了第一步。利用这些数据和来自未来实验的数据，我们将构建机器学习模型来优化衣壳，并解决基因治疗的各种挑战。”

“这项研究是威斯研究所合成生物学平台努力将AAVs技术提升到下一个水平的里程碑。这项工作也是一个很好的例子，说明我们可以将机器学习和人工智能方法集成到我们的基因疗法中。”威斯研究所的创始主任Donald Ingber评价道。 

期刊来源： 《科学》

期刊编号： 0036-8075

原文链接：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/wifb-hwi112219.php

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