“死亡队长”- 肺结核的前世今生与来龙去脉（九）

九．路漫漫其修远兮，吾将上下而求索 –链霉素的出现

对肺结核的治疗，人类在黑暗中摸索了几千年，其走投无路之状堪称绝望！各种奇怪招数都试过。最没用是让国王摸一下，算是有点效果的是去山清水秀，空气清新的疗养院静养。这样活下来的希望大约有一半。这一半人尽管能够获得当时的“治愈”，但随访表明，他们中的大多数还是会在若敢干年后死于疾病的复发。绝望之中，治疗手段趋向“凶残”。X光诊断方法发明后，人们发现，严重肺结核的一个显著特征是肺部感染灶中的坏死物质经咳痰排出后形成空洞。而病情好转时空洞闭合消失。于是治疗的目的就成了使空洞闭合。用啥办法呢？人工气胸！现在看真是作死啊！有用么？死马当活马医，看运气咯。白求恩大夫，对，就是那位抗日战争时“不远万里，来到中国的”国际主义战士，来中国之前就是个肺结核患者，接受了人工气胸治疗，幸而“痊愈”。

就算是绝望挣扎，对抗结核药物的寻求当然是人类永不放弃的努力。上回书中讲到的科赫大牛就在这场斗争中悲催倒下，几乎身败名裂。在那之后，到了20世纪20年代，一种叫sanocrysin的东东，翻译成中文叫“硫代硫酸金钠”，一种罕见的黄金化合物，又成了治疗肺结核的时髦药物。但很快，“真金”也怕火炼。1931年，一场精心设计的小规模临床试验就揭穿了其无效本质。这个试验只纳入了24个患者。患者们按病情轻重分成了12对，每对中的两位患者病情严重程度相似。然后用抛硬币的方法决定其中一个接受“黄金’治疗，另一个接受安慰剂（蒸馏水）。试验结果很清楚，“黄金”药物的疗效还不如安慰剂。

肿么办？！肺结核无药可医！

1928年，弗莱明发现了青霉素真正带来了希望的曙光！（尽管开始大规模生产，普遍临床应用要到四十年代中期以后了）抗生素的出现是医药史上划时代的转折点。在抗生素出现之前，传染病和各种感染是人类的头号杀手。旧年代人们只有三、四十岁的平均预期寿命，就是各种感染肆虐所致。青霉素与前后脚发现的磺胺类抗菌药对人类生命的意义而言那真是语言无法形容的重大！（老败个人观点，青霉素到现在还是人类使上最伟大的药物，没有之一！）。不幸的是，青霉素对结核菌没有作用。磺胺直到剂量大得能把人毒死才能看出点抑菌效用。不过，鬼门关既然已经被撞开一条缝了，很快就会变成个大洞！

有请大牛塞尔曼·瓦克斯曼教授（Selman Waksman）隆重出场！（此处必须有掌声！）这位大牛从1914年就开始致力于从各种来自土壤的真菌中寻找抗生素，一生硕果累累（然鹅，却不包括青霉素，好事情不是一个人都能占的）。到了1943年终于发现了对多种细菌有效的链霉素。并且，体外实验表明，链霉素对结核菌也有不错的效果。梅奥医学中心的William Feldman 和Corwin Hinshaw两位医生得知了这个消息，赶紧向瓦克斯曼教授讨得了一点链霉素，好可怜的一点点，只够在4只豚鼠感染模型上做实验，但实验效果很好。于是马上开始人体试验。

什么实验不试验的，救命要紧！边上一位名叫Pfuetze的医生抓过药来就给一位21岁，病情危重的女患者打了下去！必须的，奇迹就此发生了！这姑娘成了链霉素从死神手里夺回的第一条人命！初步效果喜人，但认真严肃的临床试验还是要做的。毕竟前车之鉴太多！在寻找抗结核药物这条路上的坑太多！人们多次摔得太惨！太惨！

历史慢慢接近了二十世纪中期，生命科学研究过程中的思维逻辑性已经越来越强。统计学原理逐渐在研究中开始得到应用，在各种去伪存真的“打假”中发挥出显著作用。而肺结核的治疗，其特征在于总有一定的“自愈”率，所以对任何一种新药物、新疗法的有效性评估总处于似是而非，充满争议的窘境。在那个时代，临床试验中习惯于使用“交替法”来分组。就是医生在看病人时对连续就诊的病人交替着“拨拉”：一个病人去研究组，下一个去对照组，再下一个又去研究组，再再下一个又去对照组……。显而易见地，这样做，两组病人的病情与生理状况很难一致，从而很难对新药的效果做出客观的比较、评定。上面提到的，揭开“真金”药物画皮的，先将患者按病情轻重配对，然后随机分组的方法，对试验和对照两组患者之间在试验开始前的一致性尽量做了均一化调整。所得到的对比结果就客观得多。

在1944年，Feldman 和 Hinshaw医生对链霉素治疗肺结核的临床试验就是这么设计的。并且他们把活做细，首先把各种检查结果，比如，X线检查、痰液检查、血细胞检查、血浆蛋白检查的各项指标结果按对病情轻重的影响划分等级、赋值。然后为每一个病人计算一个“预后商数”（prognosis quotient）以定量评估患者病情的严重程度，再按前面提到的方法，将“得分”最接近的患者配对后，用抛硬币的方法将两位患者随机分入治疗组和对照组。并且，他们还在试验中“设盲”，意思是，在整个实验过程中患者并不知道自己是处于治疗组还是对照组。负责对患者做病情评估（进展/好转）的医生也不知道当前的患者是来自哪一组。这样可以最大限度避免心理暗示作用对研究的影响。这种“双盲”方法成了后世临床试验的标准设置。

按照这样严肃的设计把试验做了两次，一次纳入了50多位患者，另一次有100多位患者。两次结果差不多，这些肺结核患者经过4周链霉素治疗后的有效率为70%多。这是个很令人鼓舞的数字了。默克药厂立刻投资了350万美元开始建立链霉素生产工厂。在美国逐渐开始了肺结核的链霉素治疗。

好消息传过大西洋到了英国，时值1946年，英美两兄弟刚刚在第二次世界大战中联手战胜了希特勒德国,关系正铁的时候。美国的链霉素产量也开始上来了。是不是该让曾经站在对敌斗争第一线的英雄的英国人民也来享受一下“改革发展的成果”呢？还是慎重点为好。 毕竟是肺结核啊！几千年没治的病啊！不会又是一场空欢喜吧？先来点咱试试吧。来点？！这好东西俺大米粒尖还不够使呢！想要可以，亲兄弟明算账，真金白银一分钱不能少！木办法，英国兄弟深吸一口气，把裤腰带勒紧了两扣，挤出32万英镑，买了50公斤链霉素回来。这药，用量大的时候一个病人一天就要用2克，至少连着用上几个月，50公斤不够多少人用的。所以得好好计划一下，做个临床试验研究一下这么金贵的药到底有用没用。

怎么设计这个临床试验呢？找个统计学家来设计！Austin Bradford Hill 教授。后来，到了90年代，耄耋之年的Hill教授回忆说，他在30年代就看着当时临床试验中愚蠢的分组方式不爽，就觉得该用随机分组，但没敢讲出来，怕吓到别人。忍到了1946年做链霉素治疗肺结核实验的时候，重任在肩加上忍无可忍，于是以甘冒天下之大不韪气概毅然在研究方案中设计了彻底的随机分组。Hill 教授在他编写的教科书中解释了他的理念，那就是，研究设计的精髓就在于“事先保证治疗组与对照组之间在所有相关因素上尽可能地相同”（“to ensure beforehand that, as far as possible, the control and treated groups are the same in all relevant respects,”）。而前面Feldman 和 Hinshaw医生所采用的，来自于实验室科学家们的思路，那种先给相关因素赋值，然后给患者算分、配对、抛硬币分组，以保证治疗组和对照组之间一致性的做法在Hill教授眼力显然不够完美。因为研究者没法保证是否会存在考虑不到的相关因素。只有用抽签方法把患者彻底地随机地分为治疗组和对照组，才能靠统计规律保证两组间的一致性，只要入组患者数量足够地多。多少算“足够”，可以由统计分析帮助确定。

出乎Hill 教授的意外，十几个人的评审委员会对对他自认为大胆的随机方案连一个字都没问就通过了。但这个试验事前和事后都因为对照组的设置而不得不面对争议：对照组除了卧床休息外没药可用。在对一个充满希望的药物进行临床试验时设置这样一个对照组是否符合伦理？最终，药品数量十分有限成为勉强可以接受的理由。

Hill 教授的这次临床研究的意义绝不仅仅在于验证了一个抗结核药物本身。而在于在经历了肺结核的千年磨难，人们终于摸索到了寻找对抗方法的门径。如何评估一个药物是否对一种疾病具有疗效远非大众概念中那么简单。不进行严肃认真的临床试验，没有严谨可靠的研究设计来去伪存真揭示真相，我们对假药横行还真没办法！这次临床试验被认为是随机对照临床试验的开端（Randomized Clinical Trial, RCT）。从那以后，提起一个新药出现，大家就会问问是否已有RCT研究证明其疗效。渐渐地，由多家医院进行的（所谓多中心），使用安慰剂对照和双盲设置的RCT试验已经成为社会管理良好国家中医药监管当局批准一个新药上市的先决条件。美国是这样，中国也是这样。但中国的中药不是这样！老败在此就不多说什么了……

试验下来，链霉素对肺结核的治疗效果不错，应该向临床推广使用是肯定的。但是它的效果也不属于好得神奇的那种。关键在于，有不少患者在用药的头几周，头几个月里是有效的，病情显著好转，但很快药物就失效了，病情转向恶化。用行话讲叫细菌产生了“耐药”性。那抗结核是否还有其它有效药物可用？如何对抗细菌的耐药？

欲知后事如何，且听下回分解。