“死亡队长”- 肺结核的前世今生与来龙去脉（七）

七．我拿什么奉献给你，我的小孩 – 谜一般的卡介苗

上回书说到，在20世纪30年代，现代流行病学的开创者Wade Hampton Frost在他“生命的绝唱”中以精妙的数据分析揭示了肺结核对幼儿具有高度致命性，而又可以潜伏感染到了老年才发病这个特征。那么，保护孩子，很显然就是与肺结核做斗争的关键环节之一。

保护小孩子避免传染病的侵袭，最有效的方法是什么呢? 当然是疫苗接种。上回书中列举的“孩子专杀”传染病中的多数都已经有了有效疫苗，比如白喉、百日咳、天花、小儿麻痹。并且，这些疫苗多创制于19世纪末、20世纪初这一段现代微生物学初创而又爆发式进步的年代。其中的白喉、百日咳疫苗到现在还是小孩子计划免疫中必不可少的内容。天花在1979年被人类根除，是人类以医疗卫生干预的方式所根除的第一种传染病，靠的就是人类发现的第一种，但是效果好得出奇的疫苗-牛痘。小儿麻痹，也是一种曾经危害惨烈的，病毒导致的小儿传染病，马上就要成为第二种被人类根除的传染病，起关键作用的也是疫苗。那么，面对危害极大的“白死病”，人们当然不会想不到疫苗，并且为了研制有效的肺结核疫苗已经呕心沥血艰苦努力直到今天，已经100多年了。哦？那么说，以前的疫苗就是无效咯?!呵呵，也不能那么说，应该说是部分的有效，但效果不那么令人满意。

说起肺结核的疫苗，那当然说的就是大名鼎鼎的卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin vaccine，BCG）。怎么会是这么奇怪的名字？因为这是疫苗是用创制者的名字，两位法国巴斯德研究所的研究人员，卡默德（Calmette）和介朗（Guerin）命名的。说起来，卡介苗的灵感还来自于人类发现的第一种疫苗，天花疫苗。天花疫苗是牛痘，它是感染牛的一种痘病毒，对人只造成很轻微的感染。但人感染牛痘后却可以获得非常强的抵抗天花病毒感染的能力。科赫在发现了导致人类肺结核的罪魁祸首，结核菌后很快又发现，这个专门感染人类的结核菌有一个兄弟善于感染牛，命名为牛型分支杆菌。那么，跟天花类比一下，这个牛型分枝杆菌会不会也可以成为保护人类免受结核菌感染的疫苗呢？（科学思维其实经常就是这么简单直白）。不幸，卡默德和介朗没有詹纳医生那么好运气(Jenner，就是发现牛痘得那位)，人类的结核菌感染不了牛，但牛型分枝杆菌对人类可毒性挺强，不能往人身上接种。但是，尽管牛型分枝杆菌对人类有毒，但毒性总没有结核菌那么强。并且他们发现，把牛型分枝杆菌在在含有甘油、胆盐和马铃薯的培养基上传代培养（不知道怎么琢磨出来的奇怪配方），细菌的毒力有下降的趋势。这很容易使他们想到自己已故的老所长，与科赫齐名的（互相不忿的冤家对头）微生物学大牛巴斯德的光辉事迹 – 用传代培养的方法使细菌毒力逐渐降低，最终获得了鸡霍乱减毒活疫苗。

在革命前辈光荣精神的感召下，这俩（师徒二人）就吭哧吭哧干上了，把牛型分枝杆菌在固体培养基上划线、培养，再划线、再培养……,如此循环反复，一干就是13年！传代了239次！怎么这么艰苦？这归因于结核分枝杆菌（人型、牛型，还有鸟型都类似）的一个悲催特性–长得慢！我们知道，大肠杆菌长得飞快，最佳环境下20分钟就能繁殖一代。在固体培养基表面划线、培养时，只要在培养箱里放上一夜，第二天早上就可以用肉眼看到长出来的细菌单克隆，就可以再次划线接种传代，再培养。结核分枝杆菌的脾气可不一样，它在一般培养基上根本不长，即使在添加了特殊营养物质的培养基中生长速度也非常缓慢。在固体培养基表面至少要两星期才能看到细菌长出来！

不容易啊！耗了13年，期间经历了第一次世界大战都没停下来。到1921年终于得到了对人体安全的“卡介苗”。安全性问题解决了，但有效么？真可以作为一个疫苗保护人们不再遭受结核菌的感染么？问得好! 这可真是一个历经百年的争议话题。在近百年来做过的N个临床试验中。卡介苗的表现差别极大，从保护率80% 到0%，啥结果都出现过！并且似乎表现出一个地理规律，在纬度越低，越接近赤道的地方，卡介苗的保护效果越差。真是有点匪夷所思！

对卡介苗如此奇葩表现的原因当然有很多研究和推测。其内容过于专业、枯燥，咱们在这里就不多啰嗦了，就说说结论吧。近年来，随着各种先进技术和研究方法的出现，对卡介苗的有效性问题慢慢有了比较明确的共识。结论是，它在保护人类免受结核菌感染方面还是有效的，但有效性不高，也就20%左右，不到30%。但是，咱们前面提到过，结核菌的感染与肺结核的发病可以是两回事。所以，大家早就有一个比较一致的感觉是，卡介苗虽然保护儿童不受感染的效果很有限，但在减少肺结核发病方面的有效性还比较好，可以达到70%。另外，卡介苗在减少儿童的结核性脑炎方面是有明确效果的。前面说过，肺外器官的结核多数是肺结核感染失控，结核菌在体内播散所致。卡介苗减少儿童的结核性脑炎的出现应该也是减少肺结核发病的后继效果。因此，WHO现的态度是，在肺结核的高发国家还是应该给新生儿普遍接种卡介苗，在低发国家则另当别论。

因为保护效果不是那么立竿见影般地显著，卡介苗被公众的广泛接受经历了一个非常缓慢的过程。并且，1930年发生在德国的一次灾难性事件引起了人们对卡介苗安全性的巨大恐慌。那是在吕贝克市总医院（Lübeck General Hospital），251个一出生就被接种了卡介苗的婴儿中的245个发生了显著的结核感染，其中72例死亡，史称吕贝克灾难（Lübeck disaster）。难道经历了那么漫长艰苦工作才把毒性降低下来的卡介苗菌株又恢复了毒性？幸好，随后的调查证实并非这种情况。灾难的原因是，因为卡介苗是减毒活疫苗，制备过程中需要进行细菌培养。而吕贝克市总医院实验室同时还在培养着用于科研的一种毒力强大的结核菌。漫不经心的工作人员竟然把卡介苗菌和结核菌放在同一个培养箱中，结果在疫苗制备过程中搞混淆了，使卡介苗遭到了毒性结核菌的污染。还不是偶然一次，而是糊里糊涂地干了4个月！呜呼！说好的德国人对待工作的严谨认真呢？！

吕贝克灾难给卡介苗的推广带来巨大打击，一直到第二次世界大战后才逐渐普及到全世界，到现在已经累积接种了几十亿人次。读者诸君可以看看自己的上臂接近肩膀的地方，应该都有一个小瘢痕疙瘩(也可能不是很小，如果当时反应严重的话)。那就是小时候卡介苗接种留下的遗迹。岁数比较大的人要注意和接种牛痘的疤痕相区分。牛痘留下的疤痕一般是一个“井”字，那是当时接种针划伤的痕迹。

到今天，全世界主要国家中只有两个从来不曾将卡介苗在国家层面的计划免疫中推行，一个是荷兰，另一个就是大米粒尖。美国人思路是，因为社会经济条件的显著改善（二次世界大战的战火都没烧到它本土，除了一个珍珠港事件），美国社会中的结核菌感染率很早以前就已经大幅降低（前面说过，现在只有4%，再看看全世界的平均数，30%！）。在这种情况下，普遍接种卡介苗这种低效疫苗的实际意义值得怀疑。并且，卡介苗的接种会导致结核菌素试验的假阳性现象。而长久以来，结核菌素试验是鉴别一个外表健康的个体是否曾经遭到过结核菌感染（很可能是是潜伏感染携带者）的唯一检测方法。在全社会低感染率的背景下，有效鉴定出那少数几个被感染的个体，然后针对性地采取措施，比大范围地接种效果可疑的卡介苗的性价比更高。

看到了美国人的想法，读者或许会问，结核菌素试验是什么意思？确实，结核菌的感染率这么高，如果已经打过卡介苗了，还有啥办法知道自己是不是被感染过呢？

欲知后事如何，且听下回分解。