身体自带延寿宝，却被无情封印！淘汰药物头孢菌素，延寿14%

你有没有想过，我们的身体里，可能自带很多可以抗衰延寿的好东西，只是大部分都被一股无形的力量封印住了！

《PLOS Biology》的一项研究就解封了这样一个宝藏——肠道菌群代谢物可拉酸（CA），一个原本在37℃体温下难以合成的长寿因子。但利用头孢菌素这个曾被临床淘汰的抗生素，在低剂量、不杀菌的条件下，竟可以成功绕开体温限制，激活肠道细菌生产CA的能力[1]。

被淘汰的抗生素，竟解锁了

被体温封印的长寿因子

肠道菌群早已被证实与衰老长寿密切相关，不仅是菌群本身的结构平衡会影响衰老，它们分泌的各类代谢物，也能作为调控寿命的关键因子[2]。

其中，由肠道大肠杆菌生成的代谢物——CA，可以延长线虫和果蝇寿命；并且相较于普通老年人，百岁老人肠道内携带CA合成关键基因（cps操纵子）的菌群比例明显更高，提示CA可能是个极具潜力的抗衰因子。

图注：（A）含CA合成关键基因（cps操纵子）的菌群在肠道中的物种分布；（B）百岁老人肠道菌群中cps操纵子的丰度高于普通老年人群

然而，CA的合成存在一个关键局限：控制CA合成的cps操纵子，在超过30℃的环境下就会自动关闭。所以在37℃的人体环境中，CA几乎无法自然合成，相当于被体温封印了其延寿功效。

为了解开这一封印，科学家们开始尝试用化学手段靶向肠道菌群，在系统筛选了多种药物后，一个曾因口服吸收差被临床淘汰的抗生素——头孢菌素，意外脱颖而出。它可以绕过温度限制，在37℃下成功激活CA的合成。

首先开展线虫实验，给线虫喂食经头孢菌素处理过的大肠杆菌，其寿命延长了14%。虽然线虫作为变温生物，实验室常规培养温度为20-25℃，远低于30℃，本就不会抑制CA合成[3]。但这一结果可以说明头孢菌素诱导的“高温产CA菌株”，仍然具有延寿作用。 

图注：线虫生长曲线

接下来的小鼠实验进一步证明，这一策略能在真实的37℃肠道环境中生效。低剂量头孢菌素可以激活小鼠肠道内的cps操纵子，诱导CA生成。头孢菌素连续干预6个月后，低密度脂蛋白（LDL）的水平较对照组而言被抑制了约50%，胰岛素水平的上升趋势也降低了近40%，明显延缓了代谢衰老。

图注：（A）低剂量头孢菌素可在小鼠肠道内特异性激活大肠杆菌的cps操纵子，且存在剂量依赖性（高剂量无效）。（B）头孢菌素处理对小鼠血浆LDL水平、胰岛素水平、LDL/高密度脂蛋白（HDL）比值的影响

一个被淘汰的老药，竟意外解封了一个本来无法在人体中生成的长寿因子。颠覆常识的是，实现这一切的头孢菌素，完全没走抗生素杀菌的老路，而是在不伤害细菌的情况下实现了这些神奇效果。

从淘汰药物到精准钥匙：

头孢菌素如何激活37℃下的CA生成？

那头孢菌素究竟是如何巧妙说服细菌，让它们心甘情愿地为宿主生产有益的CA？要理解这个过程，我们需要从靶向精准性和独特作用机制两个层面来看。

首先，头孢菌素口服不吸收的缺点，反而成了精准调控肠道菌的优势。研究表明，即使浓度高达1mM，头孢菌素在肠道中的吸收率仍可忽略不计[4]。这意味着，口服低剂量头孢菌素时，它几乎不会进入血液循环影响人体细胞，而是能高浓度、长时间地停留在肠道内，专门与肠道菌群相互作用。这种精准靶向的特性，让它成为了研究肠道菌群调控的理想工具。

更重要的是它精妙的非杀菌作用机制。通常情况下，CA的合成由RcsC-RcsD-RcsB这条信号通路控制，但该通路在37℃下就会失灵，无法诱导CA生成。有趣的是，敲除RcsC/RcsD基因，头孢菌素依然能够诱导CA产生；但当敲除RcsA/RcsB基因时，CA诱导就完全失效。

这个关键的发现说明：头孢菌素绕过了失灵的传统RcsC-RcsD上游通路，直接作用于下游的RcsA-RcsB来启动CA合成。

图注：（A）典型RCS激活诱导cps操纵子和CA生物合成的示意图；（B）头孢菌素处理会增加WT、ΔrcsC/ΔrcsD突变型大肠杆菌中的CA水平，但不会增加ΔrcsA/ΔrcsB突变型大肠杆菌中的CA水平

进一步的探索发现：头孢菌素首先与细菌膜上的PBP1a蛋白结合，随后激活ZraS膜蛋白。这个ZraS通常是抑制者，在37℃下阻止CA的合成；但在头孢菌素的作用下，它却变成了激活者，通过促进RcsA-RcsB二聚体的形成，启动cps操纵子，最终在37℃下顺利合成CA。

图注：头孢菌素通过PBP1a-ZraS-RcsARcsB通路诱导CA合成

整个过程中，头孢菌素只是发送了一个精准的化学信号，没有破坏细菌结构，没有干扰细菌生长，仅仅是调控了细菌的代谢，这也为未来开发更安全的菌群干预策略提供了理论基础。

从实验室到生活：CA延寿离我们

还有多远？4个启发拓展抗衰思路

看到这里，大家最关心的问题肯定是：这项能让线虫、小鼠受益的研究，离我们普通人的抗衰生活还有多远？答案是有希望，但也充满挑战。

好消息是——我们的肠道里本就有能生产CA的长寿潜力菌。对大规模人类肠道基因组数据的分析发现，肠道中约0.99%的菌种（比如大肠杆菌、沙门氏菌等）自带合成CA的cps操纵子。这说明我们不用从零开始养菌，只需要找到激活这些潜力菌的方法。

现实的挑战同样不容忽视：个体肠道菌群的差异意味着同样的方法效果可能天差地别；6个月的小鼠安全数据远不够解答长期使用对人体的影响；而头孢菌素本身作为抗生素，也绝非理想的长期解决方案，未来需要寻找更安全的天然激活剂或工程益生菌来替代。

此外，这项研究的价值远不止“找到一种产CA的方法”，更增加了我们对肠道菌、药物和抗衰的认知，为抗衰老提供了新的思考维度。

1）从外来补给到内在激活

补充外来益生菌容易水土不服，转而激活肠道内的原生菌群，让它们按需生产有益物质，这种就地取材的策略，可能比外来补充更稳定、更个性化。 

2）抗生素的双重作用

打破抗生素只能杀菌的固有印象，高剂量下是杀菌武器，低剂量下可以变成精准的调控信号。刷新了我们对药物的传统认知，为抗生素在抗衰领域开辟了新可能。

3）失败药物的新生机

头孢菌素的逆袭故事，可能点亮了一条老药新用的捷径。重新评估这些已知化合物/药物的非经典功能，可能比开发全新药物更高效、更经济。

4）体内或藏有更多封印的宝藏

CA因体温限制而沉默的现象可能并非个例。我们体内或许还存在很多受温度、pH值等环境因素抑制的有益通路。未来的抗衰研究，除了向外寻找新物质，还可以向内解锁自身潜力。

看完这个变废变宝的故事，是不是让你有了新的抗衰思路？我们总在寻找外来的灵丹妙药，却常常忽略了，我们身体里或许本就有一个养生宝库。而这项研究提供了一个“激活肠道菌潜在的有益代谢通路”的范式，尽管现实生活里我们暂时还做不到这样精细的调控，但是好好喂饱菌群总不亏～

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参考文献

[1]  Hu, G., Savini, M., Cooke, M. B., Wei, X., Deng, D., Gao, S. M., Xia, R. A., Guan, Y., Wen, A. X., Yu, X., Wang, J., Jiang, C., Herman, C., Li, J., & Wang, M. C. (2025). Chemical modulation of gut bacterial metabolism induces colanic acid and extends the lifespan of nematode and mammalian hosts. PLoS Biology, 23(11), e3002749. 

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002749

[2]Tseng, C. H., Wu, C. Y. (2025). From dysbiosis to longevity: a narrative review into the gut microbiome's impact on aging. Journal of Biomedical Science, 32(1), 93.

https://doi:10.1186/s12929-025-01179-x.

[3]王俊伟,孟庆玲,乔军,才学鹏,罗建勋,王为升,张再超,蔡扩军.秀丽隐杆线虫的培养条件及其在捕食线虫性真菌研究中的应用[J].中国预防兽医学报,2012,34(10):797-801.

[4]Saitoh, H., Fujisaki, H., Aungst, B. J., & Miyazaki, K. (1997). Restricted intestinal absorption of some beta-lactam antibiotics by an energy-dependent efflux system in rat intestine. Pharmaceutical Research, 14(5), 645–649.

https://doi.org/10.1023/a:1012113430539