60岁骨头重返20岁？北大、中科院联合打造创新型纳米药物

导言

小时候，大人总教导那句：“跌倒了不怕，再爬起来。等岁数一大，跌倒？怕，是真的怕！上了年纪的人都怕摔倒，尤其怕发生“髋部骨折”，这种发生在大腿根部的骨折被称为“人生最后一次骨折”，因为容易使人“嘎”，一旦发生连再次骨折的机会也会丧失……

老年人之所以容易骨折，多与老年的骨头变轻、变脆有关。细究起来，衰老骨细胞累积释放有害因子、慢性炎症过度激活破骨细胞（负责吸收和降解骨头）等原因都可能参与其中。今天，咱们就从一场源头行动——拯救衰老的骨髓间充质干细胞（BMMSCs）来找找出路。

这项行动不久前由北大、中科院联合在《Nature》子刊上发表的一项创新成果而来。在研究中，他们开发了一种同时对骨组织和衰老BMMSCs的线粒体具有靶向新的纳米药物，10周内神奇逆转了骨质疏松[1]！

一种纳米材料变身药物，志为衰老骨骼充电赋能

在骨骼系统中，骨髓间充质干细胞（BMMSCs）是骨细胞的重要“种子库”，这类细胞有着强大的再生和分化能力，在机体修复和维持骨组织，调控骨代谢平衡中发挥着关键的作用。可以说，一个人骨头到底硬不硬，不光看毅力，可能还得看BMMSCs给不给力。

图注：骨髓间充质干细胞的来源、自我更新以及分化潜能

然而，随着年龄增长……BMMSCs的能力也在逐渐丧失，且衰老时它们还会分泌一系列炎性分子，加剧骨髓微环境恶化，最终导致新骨头长得很慢、旧骨头被分解得很快的不利局面。

BMMSCs衰老本身是个多因素事件，不过科学家还是在其中一眼瞅中了那个“既是钥匙也是锁”的角色——BMMSCs的线粒体。一方面，线粒体功能下降驱动着BMMSCs的老化和骨量流失。另一方面，改善线粒体很可能是让BMMSCs重新坚挺，逆转骨骼衰老的关键。

为什么这么说？先从研究中的创新纳米新药——EM-eNMs说起。

EM-eNMs基于纳米材料黑磷量子点（BP QDs）的性能改造而成。这种纳米材料常被用作载药工具，但其本身也能直接作为治疗手段，在次研究中，研究人员就将其改造成了一种能模拟体内关键能量分子——无机多聚磷酸盐（polyP）的作战武器。

图注：用接触电催化技术对BP QDs表面进行选择性氧化，使其表面富含暴露的磷酸基团，形成类似polyP分子的结构

这里的polyP，你可以把它现象成一条装满高能量的磷酸链，在细胞内它具有储能、供能并参与代谢调控的作用。作为其模仿物，EM-eNMs在被细胞“吃”进去以后，很容易被细胞当作是参与能量代谢的关键物质，优先安排在线粒体中。靶向细胞线粒体？正是目的之一。

图注：polyP的结构示意图

EM-eNMs：

战线明确，从能量工厂到骨骼大厦

接下来，是考验EM-eNMs的真正时刻。

研究人员发现，EM-eNMs虽瞄准了骨髓间充质干细胞（BMMSCs）的线粒体，但更准确来说，它的作用靶点其实是线粒体内ATP合成酶（生成ATP的关键酶）上的ATP5B亚基，这个亚基平日里主要负责催化ADP和Pi转化为能量货币ATP。

图注：ATP合成酶的结构及EM-eNMs的作用靶点

EM-eNMs与ATP合成酶上的ATP5B亚基结合后，促使衰老的骨头发生了一系列积极的改变：

No.1

线粒体：活过来了

EM-eNMs改善了衰老BMMSCs的线粒体形态，使其由原来在衰老细胞中看到的细长条状变成了年轻细胞中观察到的短圆结构；

EM-eNMs同时上调了线粒体分裂和自噬相关的蛋白，增加了线粒体自噬体的数量，并促进了溶酶体的形成。这里的线粒体自噬，指细胞清除受损、功能异常或过多线粒体的过程，其中溶酶体是执行者，这一变化提示细胞能量代谢稳态情况在变好。

图注：线粒体形态和动态的改变情况

在上述改变下，EM-eNMs还帮助老化的BMMSCs把能量代谢途径从“高效但容易产生更多活性氧”的氧化磷酸化（OXPHOS）向“低效但更环保”的糖酵解方向进行了调节，这样有利于减少BMMSCs损伤、保持其干性。

图注：线粒体内膜氧化磷酸化水平降低，同时糖酵解途径水平升高

No.2

BMMSCs，跟着好转

线粒体一改善，衰老的骨髓间充质干细胞（BMMSCs）马上就来了精神：

不仅衰老特征减少了（如衰老相关基因P53、P16表达被抑制），同时其增殖能力、干细胞特性、球体形成能力（与自我更新能力有关）也都重新回来了。

图注：EM-eNMs在衰老BMMSCs中上调了干性相关因子如SOX2和OCT4等

特别地，衰老时BMMSCs喜欢向脂肪细胞分化，造成成骨细胞、软骨细胞的比例变少，骨髓中脂肪变多，骨头因此变得空、脆、容易断。而EM-eNMs处理后，BMMSCs出现了更高的成骨能力，增加的软骨分化，以及减少的脂肪生成等好现象。

图注：EM-eNMs处理的BMMSCs成骨能力增加

有趣的是，EM-eNMs也对年轻的BMMSCs有用，如能增强其干细胞特性，虽然效果没有在衰老细胞中那么明显。

No.3

骨质疏松，完美对症

衰老的BMMSCs是老年性骨质疏松症的重要原因之一，那EM-eNMs会对骨质疏松有用吗？

小鼠实验显示，静脉注射EM-eNMs后，初期它们在全身多个组织中分布，但到了第3-5天则主要留在颅骨和股骨里，说明骨组织对它们具有“选择性富集”的作用。此外，还发现EM-eNMs在股骨中的BMMSCs内显著积累，这均与其类似polyP结构的设计有关。

图注：EM-eNMs对骨头和BMMSCs具有相对选择性

在治疗潜力方面，与4月龄小鼠相比，18个月龄小鼠（人类60岁左右）在接受了10周EM-eNMs干预后，骨丢失情况明显好转：骨密度、骨体积与总体积比、小梁数量和小梁分离度均恢复到了年轻水平。同时骨强度、硬度和厚度均被提高，骨质疏松被有效改善。

在这些表型转变之下，同样观察到了线粒体形态和自噬的改善，以及BMMSC干性提高等现象。综上，EM-eNMs可能能通过改善BMMSCs的线粒体功能，恢复其活力，逆转骨骼衰老。

图注：EM-eNMs能显著改善骨丢失情况，拯救骨质疏松症

宝藏药物，会是扭转骨骼衰老的明日之星吗？

接下来，基于这一新型纳米药物的表现，我们再来聊点别的：

从机制上看，EM-eNMs的作用与热量限制有一定的相似性。热量限制指一种在不造成机体营养缺乏的状态下，减少总热量摄入的抗衰手段。EM-eNMs通过改善衰老骨髓间充质干细胞的线粒体功能，优化能量代谢，逆转了细胞衰老，这通常也是热量限制的重要机制之一！

从老化的骨髓间充质干细胞及其线粒体改善情况来看，EM-eNMs的效果也是让人兴奋的：

这里先来简单了解一个概念——干细胞原位再生。众所周知，干细胞再生是抗衰领域的一个重要方向，其常见策略大体可分为两类：原位再生（唤醒或利用体内现有的干细胞）和移植再生（移植外源干细胞到损伤或退化的组织中）。

显然，EM-eNMs干预就属于第一类策略。

EM-eNMs不仅能帮助内源性衰老骨髓间充质干细胞重焕生机，还能靠减轻细胞衰老为干细胞激活和再生提供良好的细胞微环境。特别是，对骨组织和线粒体的相对靶向性，极有针对性地促进了干细胞原位再生中“如何精准地激活或引导体内干细胞”这一难点问题的解决。

图注：原位组织再生与生物材料调控[2]

最后，EM-eNMs改善线粒体的功能又何尝不是线粒体疗法的一种体现。作为衰老14大标识之一，线粒体功能障碍是许多下游衰老现象（如干细胞耗竭、炎症）的根源。修复这一能量中枢，有助于系统性地改善衰老。

在这方面耕耘的首先有Stealth BioTherapeutics公司。

该公司专注于减轻心肌病相关罕见病，以及常见年龄相关疾病中的线粒体功能障碍[3]。主要在研产品是一种肽类药物——伊拉米肽（Elamipretide），该药能靶向线粒体内膜，并与心磷脂可逆结合，改善线粒体功能，对干性年龄相关性黄斑变性等疾病有效。

图注：Stealth官网主页

此外，NRG Therapeutics公司也正在寻找恢复线粒体功能并减缓神经退行性疾病（如帕金森氏症）进展的治疗方法[4]。其候选药物是NRG5051，这是一种能抑制线粒体通透性过渡孔（mPTP，粒体膜上的一种特殊通道）异常打开、减缓大脑疾病的药物。

图注：mPTP是由多种蛋白质组成的非特异性和选择性通道，具有电压依赖性，横跨细胞质、线粒体内外膜和线粒体基质[5]

所以，能集以上3种抗衰属性于一身的EM-eNMs，还真值得期待一波。尽管目前仍在动物实验阶段，但较为清晰的机制、显著的效果和靶向性，提示该药的临床转化潜力较高。在此期待EM-eNMs能早日迎来从实验室走向造福人类的那一天！

[本文的名称是《Age mosaic of gut epithelial cells prevents aging》，发表于国际权威杂志《nature communications》，通讯作者是北京大学细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心的王存玉教授、刘燕教授，中国科学院北京纳米能源与系统研究所的罗聃博士，第一作者是Liyuan Chen。本研究资助来源：中国国家重点研发计划（2024YFA1210400（Y.L.）），国家自然科学基金（82230030（Y.L.）、52372174（D.L.）），北京市细胞稳态与衰老相关疾病高级研究中心（C.W.），北京市自然科学基金 L234017（Y.L.），北京市青年科学家项目 20240484655（Y.L.），宁夏回族自治区重点研发计划 2020BCG01001（Y.L.），北京大学医学部“医学+X”试点项目—关键技术研发项目 2024YXXLHGG004（Y.L.），北京大学临床医学“医学+X”青年学者项目 PKU2024LCXQ039（Y.L.），上海市高水平地方高校创新团队 SHSMU-ZLCX20212402（Y.L.），昆明医科大学一流学科团队 2024XKTDTS08（Y.L.）]

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参考文献

[1] Chen, L., Fan, Y., Jiang, N., Huang, X., Yu, M., Zhang, H., Xu, Z., He, D., Wang, Y., Ding, C., Wu, X., Li, C., Zhang, S., Liu, H., Shi, X., Zhang, F., Zhang, T., Luo, D., Wang, C., & Liu, Y. (2025). An energy metabolism-engaged nanomedicine maintains mitochondrial homeostasis to alleviate cellular ageing. Nature nanotechnology, 10.1038/s41565-025-01972-7. Advance online publication.

[2] https://lifescience.sinh.ac.cn/webadmin/upload/20201130100809_3040_9405.pdf.

[3] https://stealthbt.com/for-patients-providers/.

[4] https://www.nrgtherapeutics.com/#3.

[5] Xin, Y., Zhang, X., Li, J., Gao, H., Li, J., Li, J., Hu, W., & Li, H. (2021). New Insights Into the Role of Mitochondria Quality Control in Ischemic Heart Disease. Frontiers in cardiovascular medicine, 8, 774619.