免疫军队为何越来越弱？Nature子刊揭秘：这些通路在“帮倒忙”！
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在各类流感、肺炎肆虐的时候，我们总是需要对老年人多加关注：他们更容易中招，生病后症状更严重，就连接种疫苗的效果都不如年轻人。科学家把这种随着年龄增长，免疫系统的战斗力变弱的现象称为免疫衰老。
近日，四川大学华西医院和华中科技大学的科学家们在《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一篇IF=52.7的重磅综述[1]，分别从分子、细胞和疾病层面全面地介绍了衰老过程中免疫系统发生的变化，并对现有的干预措施进行了详细的汇总。
可以说，这篇综述不仅揭示了免疫衰老的核心驱动因素，更为“通过免疫延缓衰老”提供了科学依据。毕竟，一支年轻的“免疫军队”，或许是抵御岁月入侵的最佳防线。
信号通路：免疫衰老的失控开关
免疫衰老背后藏着许多悬案：为什么细胞会突然“暴走”，大量释放炎性因子？为什么清理垃圾的自噬细胞会罢工？这些异常行为的背后，是通路的扭曲还是信号的阻断？
NF-κB信号通路
NF-κB通路的开关一般在细胞损伤时短暂激活，而随着衰老的进程，内源性DNA损伤和氧化应激越积越多，这个开关总是被触发，就会引发一系列连锁反应：
诱发慢性炎症，破坏免疫监测功能；上调抗凋亡蛋白，让已经衰老的免疫细胞赖着不走，增加癌症风险；更糟糕的是，NF-κB还能去别的通路添乱：它能触发mTOR通路，然后抑制自噬，而自噬的缺陷会导致老旧的蛋白质和线粒体堆积，加剧氧化应激——
「损伤→NF-κB通路激活→更多损伤→总是激活→更多更多损伤……」可怕的恶性循环！
mTOR信号通路
mTOR信号通路包括mTORC1和mTORC2。mTORC1的活性在衰老过程中呈现出一种普遍的、有害的过度激活趋势，是抑制自噬、蛋白质稳态失衡和细胞衰老的重要驱动力，抑制mTORC1一直是重要的抗衰老策略。
但mTORC2的变化和影响则复杂得多， 过度活跃会损害T细胞受体（TCR）响应和增殖能力，但却又对维持特定免疫记忆非常重要。因此对于我们都熟悉的mTOR通路，也得超越武断的“一刀切”模式，在特定组织中有针对性地支持mTORC2的功能。
JAK-STAT信号通路
JAK-STAT也是在衰老过程中容易失控的一条通路：STAT3的过度激活会持续驱动促炎因子（如IL-6, IL-23）大量释放，形成顽固的衰老相关分泌表型（SASP）和持续的炎症信号，JAK1/2激活又会放大这种炎症状态，让免疫系统在老化的道路上一路狂飙。
STAT3的过度激活还会破坏免疫平衡，JAK3和STAT5B突变则会损害调节T细胞的免疫耐受性（核心作用是防止免疫系统攻击自身组织），引发自身免疫疾病。它甚至开到了造血干细胞（HSC）分化的车道里，让HSC更倾向于分化成髓系细胞而不是淋巴细胞。
cGAS-STING信号通路
关于cGAS-STING通路，派派已经做过详细的介绍，具体可戳：
推荐阅读 ：“免疫之星”却成“衰老凶手”？cGAS-STING信号通路：不仅承包你的免疫反应，也承包你的炎性衰老
简单来说，因DNA损伤、线粒体功能异常等原因而泄露到细胞质内的DNA会持续激活这条重要的DNA感应通路，不断加剧衰老相关的慢性炎症，还会导致I型干扰素（IFN-1）的分泌受损，这损害了向T细胞传递抗原信息的能力。
这或许可以解释老年人为什么既慢性炎症缠身，又对病毒感染反应迟钝。
图注：免疫衰老中的关键信号通路
下调的信号通路
作为中央能量传感器，AMPK本应通过抑制mTOR、激活ULK1来促进自噬，通过抑制NF-κB来控制炎症反应，通过 PGC-1α/SIRT1 信号增强线粒体功能等等……但在衰老的CD8+T细胞中，AMPKα1缺失会导致代谢应激下记忆T细胞形成障碍。
松果体分泌的褪黑素随着年龄增长日益减少，日渐失去了多方面的保护作用：它原本既能直接清除自由基，又能上调超氧化物歧化酶等抗氧化酶，还能通过SIRT1通路优化线粒体功能和自噬。
Sirtuin蛋白家族则是典型的“长寿蛋白”，依赖NAD+发挥去乙酰化作用。SIRT1能抑制NF-κB的转录活性，SIRT3通过维持线粒体完整性延缓干细胞衰老，SIRT6则调控B细胞的类型转换重组。可惜随着年龄增长，sirtuin活性普遍下降，特别是SIRT1和SIRT3的减少，与许多衰老相关的症状都有关系。
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细胞机制：免疫军队的系统性崩坏
信号通路的异常引起免疫细胞的功能障碍，这是一场从造血干细胞到各类免疫细胞的系统性崩坏。
随着年龄增长，造血干细胞的数量看似增加，功能却不如往常。除了自噬能力下降引发受损DNA和线粒体的积累外，年老的造血干细胞更愿意分化成髓系细胞，不愿意向淋巴细胞分化，这使得负责适应性免疫的兵力明显不足。
髓样谱系细胞
髓样谱系细胞由各种先天免疫细胞组成，例如中性粒细胞，巨噬细胞和单核细胞。一般来说，中性粒细胞不会保留多久，可是衰老期间，它们却变成了赖着不走的“钉子户”，甚至性情大变：释放更多炎症因子和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。
单核细胞则会随着衰老不断产生IL-6和TNF-α这些促炎因子，巨噬细胞的吞噬功能也会下降。它们使炎症扩散到全身，组织的老化和损害不断加剧。
淋巴谱系细胞
淋巴样细胞由部分先天性免疫细胞（如NK细胞）和适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）组成。
我们知道，胸腺萎缩是免疫衰老的重要特征，它的功能下降大量地减少了T细胞中“新兵蛋子”产生的比例，这不仅意味着新生兵力的不足，也导致了新兵多样性的降低，使得军队对新出现的病原体难以识别和精准应对。而且由于无法适应衰老后的“战场”环境，通常也难以发挥出自己原有的战斗力。
可是T细胞的衰老是不可逆的，变化的表型让衰老的T细胞周期停滞，增殖能力减少。尤其是关键的CD8+ T细胞：为它们供能的线粒体功能障碍，粮草不足使他们后继乏力。B细胞同样因为衰老而表现不佳。
其实有经验的老兵：记忆T细胞和记忆B细胞，也有自己的优势，它们能弥补一部分新兵不足的问题，对先前遇到过的病原体能够很快应对。不过这是以牺牲新兵补充和整体的反应质量为代价的。这也就是老年人接种疫苗效果常常不理想的关键所在。
树突状细胞（DCs）是一种特殊来源的细胞，在捕捉抗原和激活适应性免疫时起着重要的作用。随着衰老，DCs吞噬抗原和迁移的能力下降，这导致面对脂多糖（LPS，免疫系统眼中的外来威胁）刺激时促炎因子释放减少，CD4+ T细胞激活能力减弱。衰老的DCs还会加剧慢性呼吸道炎症，在自身免疫性疾病中助长炎症性T细胞分化。
疾病漩涡：衰老免疫的蝴蝶效应
神经退行性疾病
随着年龄增长，神经系统和免疫系统之间会建立起相互依赖的关系。炎症以及周围免疫衰老会导致神经炎症，也就是中枢神经系统的持续低度炎症，表现为C-反应蛋白、IL-6和TNF-α等标志物的升高。
这种状态加速了脑细胞的衰老，还和阿尔兹海默病（AD）和帕金森（PD）等神经退行性疾病密切相关。
阿尔兹海默病在早期很难检测到，认知障碍和记忆问题在后期才表现出来，而且随着时间的流逝而恶化。这是由于淀粉样蛋白β（Aβ）的异常聚集，本该由小胶质细胞（大脑中的常驻巨噬细胞）及时清理，但衰老使其清除能力降低，甚至还反过来释放更多的炎症因子。
可是Aβ沉积还在更多地、不受控制地触发小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，这只能引起持续的过度炎症，导致线粒体功能障碍，神经元损伤和细胞死亡，认知下降和记忆障碍随之而来。
帕金森患者则面临另一种困境：错误折叠的α突触核蛋白在脑内形成路易小体，导致多巴胺神经元死亡。本应保护神经的免疫细胞可能会帮倒忙，外周血中衰老的CD4+T细胞会突破血脑屏障，加速神经元的损伤。
癌症
癌症风险的增加也与免疫衰老有关。衰老的免疫细胞会分泌一系列SASP，不断释放有害物质，不仅直接刺激癌细胞生长，还会促进血管新生、协助癌细胞转移，给肿瘤细胞提供适宜的环境。氧化应激的环境会阻碍肿瘤检测和特异性T细胞的激活，促进免疫抑制。
免疫衰老还会对癌症的免疫疗法产生影响，常规的肿瘤疗法一般集中于T细胞介导的方法，但是T细胞会衰老啊！衰老的T细胞会募集周围的效应T细胞，建立起免疫抑制的微环境。好几项研究表明，常规的PD-1抑制剂等免疫检查点药物对老年人的效果往往打折扣，就连癌症疫苗在老年人身上也无法起到预期的疗效。
其他疾病
免疫衰老还会引发一系列看似不相关的疾病，包括感染性疾病、自身免疫性疾病、年龄相关性黄斑变性、代谢紊乱和心血管疾病。
这些疾病看似千差万别，但本质类似，就像一台年久失修的机器，免疫细胞要么反应迟钝（如感染难清除），要么反应过度（如攻击自身组织），而科学家们正试图通过调节免疫衰老的关键靶点，为这些疾病寻找新的解决思路。
逆转时钟：靶向治疗的破局
多层面干预策略，从分子通路调控到免疫细胞重塑，结合营养与生活方式调整，针对免疫衰老提供了多种解决方案。
未来展望：免疫衰老的下一站
随着科学家们对免疫衰老机制的认识不断深入，我们正站在一个令人振奋的医疗革命前沿。但我们必须承认还有很长的路要走：单个治疗方法效果不理想，临床应用的副作用，基因编辑是否是一种“潘多拉魔盒”，科技与自然、AI和数据安全的天平倒向何方……我们仍需保持科学审慎的态度，未来的探索既需要跨学科协作的智慧，也离不开对生命本质的敬畏。
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参考文献
[1] FU Y, WANG B, ALU A, et al. Immunosenescence: signaling pathways, diseases and therapeutic targets [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 250.
