改写罕见病患儿生命轨迹：中国基因疗法为婴儿型庞贝病带来根治希望

庞贝病，又称糖原累积病Ⅱ型，与意大利的庞贝古城并无关联。它是1932年首次被荷兰病理学家庞贝报道而得名。这是一种发病率仅为四万分之一至三百万分之一的罕见且致命的遗传性疾病。2018年，庞贝病被列入《第一批国家罕见病目录》。

婴儿型庞贝病是庞贝病的严重类型，主要累及骨骼肌和心肌，并可累及中枢神经系统。患儿出生即全身松软、吸奶无力、哭声较小，随着肌肉逐渐萎缩，慢慢会无法吞咽、无法呼吸……

若不治疗，这些患儿常于1岁左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。有媒体将患有庞贝病的孩子称为“妈妈肩上的孩子”——他们如此脆弱，需要母亲时刻背负照料。

传统疗法的困境

2006年，酶替代疗法（ERT）的面世曾给婴儿型庞贝病患者带来一线曙光。通过定期注射人工合成的GAA酶，一些患者得以长期存活。

然而，这种治疗方法存在严重局限。解放军总医院第七医学中心儿科医学部主任医师封志纯教授指出：“药物难以透过血脑屏障，无法改善中枢神经系统受累。”长期应用酶替代疗法的患儿，其头颅核磁共振显示进行性脑白质损伤，出现智力障碍、行为异常等。

此外，酶替代疗法还存在改善肌肉症状效果较差的问题。患儿需要每2周接受一次静脉滴注，且需终身用药。每次治疗费用昂贵，每年花费高达56万元，相当于每天就要支付1500多元。

随着患儿体重增加，治疗费用还会不断上升。部分患者可能产生抗体，降低疗效或引发过敏反应，使治疗更加复杂。

基因疗法的突破

面对传统治疗的困境，中国医学团队将目光投向了基因疗法。封志纯教授团队联合多家机构，研发出全球首款婴儿型庞贝病基因治疗药物GC301注射液。

这种创新疗法采用重组腺相关病毒9型（AAV9）作为载体，递送经过密码子优化的人源GAA基因。AAV9病毒载体具有良好的组织穿透性和低免疫原性，能够靶向肌肉、心脏等主要受累器官，并可穿透血脑屏障。

“理论上GC301注射液可通过一次静脉注射实现持久的GAA酶表达，减少治疗频率。”该研究共同作者、解放军总医院第七医学中心儿科医学部儿内科副主任医师马秀伟表示。

在发表于《新英格兰医学杂志》的研究中，4名不足6月龄的婴儿型庞贝病患者接受了单次静脉注射GC301。除1例因个人原因退出研究后死亡外，其余3名患儿在52周观察期内心脏状况和运动功能均获得明显改善。

治疗后，这些患儿体内GAA酶活性持续稳定提升，并在第4周时神经发育评分显著升高。在52周内，3名患儿均能独立坐下、在协助下站立和行走。

改写基因命运

在浙江大学医学院附属儿童医院，5例接受基因治疗的婴儿型庞贝病患儿已全部实现停用酶替代治疗。该院基因治疗庞贝病项目负责人、心内科主任医师章毅英介绍：“他们的恢复情况都很不错，各项运动能力较前明显增强，部分实现运动里程碑。”

这些患儿中年龄最大的已2岁6个月，最小的11个月余。一位来自广东的患儿母亲分享道：“一般的活动没问题，虽然力气比普通孩子小一点点，但也很好了。嘴巴可以闭合，也会说话。对现在的治疗效果，我们已经很满意了。”

更令人振奋的是，治疗后未在任何患儿体内检测到抗GAA抗体，显示良好的免疫耐受性。细胞免疫实验也未检测到GAA特异性T细胞反应，支持了治疗的安全性。

安全与未来

尽管基因治疗前景光明，医学界仍保持谨慎态度。《新英格兰医学杂志》社论明确指出：“基因疗法是否优于酶替代疗法仍有待研究。”

封志纯教授坦言：“基因治疗无疑为单基因罕见病患者带来了曙光，但仍存在一定安全性隐患，比如免疫反应。尽管腺相关病毒免疫原性较低，但仍可能引发机体对病毒载体的免疫应答。”

除了婴儿型，研究团队还计划将基因治疗拓展至晚发型庞贝病患者。封志纯表示：“未来可进一步探索其在庞贝病的另一类型——晚发型患者中的应用，覆盖更广泛人群。”

随着更多患儿加入临床试验，中国研究团队将继续监测长期安全性与疗效。基因疗法不仅为庞贝病治疗开辟了新道路，更可能为全球6000多种罕见病提供治疗范式。