一管血知晓器官岁数？顶尖抗衰大佬们还在会议上抛出了些啥重磅信息？

随着对长寿研究热情的高涨和科技的不断进步，人类对自身衰老的理解正在以前所未有的速度推进，在这个过程中，不断涌现的衰老生物标志物无疑是推动衰老研究最得力的功臣。

2024年11月1日至2日，年度“衰老生物标志物会议”在美国波士顿哈佛医学院圆满落幕，500名全球顶尖学者齐聚一堂，就衰老生物标志物的开发、应用和未来发展方向展开了深入而热烈地讨论。

“表观遗传时钟之父”Steve Horvath教授，哈佛医学院教授Vadim N. Gladyshev，斯坦福大学神经学和神经科学系教授Tony Wyss-Coray等多名抗衰界专家学者，在此次会议上发表了精彩的主题演讲。

时隔4月，此次会议内容终于在最近隆重上线，并刊登在了国际顶刊《Nature Aging》上面。接下来，随派派一起，来看看对于衰老生物标志物，本次盛会的大佬们都发表了哪些独到的见解[1]。

预告！在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，此次参会的Steve Horvath教授和Vadim N. Gladyshev教授也将莅临现场，届时，诚邀大家来聆听两位的精彩演讲！

衰老生物标志物，开发与验证并存

众所周知，身体里的衰老“信号”（即衰老生物标志物）能帮助我们科学地判断一个人的衰老程度。尽管直到今天，寻找衰老“信号”依然是科学家们的“进行时”命题，但值得欣慰的是，他们早已为这个命题开了一个好头！

斯坦福大学的Wyss-Coray T在此次会议上分享了他们团队基于血液的蛋白质组学的研究工作。他们发现，某些特定的血浆蛋白质具有非常明显的器官特异性，未来，抽一次血可能就能判断出不同器官的衰老程度[2]。

图注：血浆蛋白中有17.9%显示出器官特异性，这种器官特异性的血浆蛋白可以作为评估各个器官衰老程度的潜在生物标志物

麻省总医院的M Austin Argentieri也研究蛋白质组学，不过他们开发的蛋白质组学年龄时钟更倾向于预测主要疾病的发病率和死亡率[3]。

除了蛋白质标志物，转录组学标志物[4]，基于DNA甲基化的标志物，人体呼出挥发性化合物标志物，以及能反映健康状况的标志物也分别由哈佛医学院的Alexander Tyshkovskiy 以及“衰老时钟之父” Steve Horvath等学者做了介绍。

图注：转录组学标志物也可用来评估衰老

不难看出，在不同的研究维度，有潜力的衰老生物标志物正在不断涌现。但这也带来另外一个问题，候选衰老标志物越来越多，怎么才能评估它们是不是可靠的“友军”呢？

就该问题，耶鲁大学的Raghav Sehgal指出，一个真正有价值的生物标志物应该长这样：能预测未来的健康结果或疾病风险，能对干预措施起反应，以及能在不同研究和人群中具有一致性和稳定性[5]。

哈佛大学的Jason D. Buenrostro接着讲到，单细胞基因组学技术就是个非常实用的工具！不仅能捕捉到单个细胞内衰老的轨迹，找到潜在的标志物。而且能实现在不同个体和细胞类型中快速稳定地输出准确数据，用来验证标志物的可靠性和有效性再合适不过！

图注：单细胞 RNA 测序程序概述示例[6]

衰老生物标志物，都用来干啥了？

开发衰老生物标志物只是起点，如何应用它们来对抗衰老才是重点。在会议上，科学家们就应用这一方面也进行了报告：

No.1

测量免疫衰老

随着年龄增长，免疫系统会发生显著变化，导致免疫功能下降，从而增加感染、慢性炎症和年龄相关疾病的风险。衰老生物标志物的技能之一就是监测健康状态，自然，也包括了对免疫系统衰老轨迹的追踪。

巴克研究所的Alan Tomusiak介绍了他的博士研究中的一些进展，通过单细胞转录组学技术评估免疫细胞的衰老特征（如基因表达的变化、蛋白质修饰的改变等），这些特征可作为潜在的衰老生物标志物，用于监测免疫系统的衰老过程[7]。

图注：利用单细胞转录组学技术来分析和预测不同T细胞亚群的类型和年龄，从而研究免疫系统的衰老特征

斯坦福大学和巴克研究所的David Furman也展示了关于炎症衰老的研究。他表示，T细胞衰老与临床终点（如疾病发生、健康状况等）息息相关，T 细胞衰老标志物不仅可以用于实验室研究，还可以在临床实践中用于预测疾病风险和评估健康状态。

此外，耶鲁大学的John S. Tsang还指出，测量不同年龄阶段个体对疫苗的免疫反应差异，可以发现免疫系统随年龄变化的规律。这有助于发现与免疫衰老相关的生物标志物，将其用于监测免疫系统的衰老过程，预测疾病风险，或评估抗衰老干预的效果[8]。

图注：John S. Tsang教授团队开发了一个量化指标（IHM），用于评估和量化个体的免疫健康状况

由于炎症反应在生物体衰老中普遍存在，上述方法对于靶向受损的免疫系统至关重要。

No.2

研究抗衰老疗法

在会议上，演讲者们频繁展示了基于衰老生物标志物的抗衰老疗法的潜力。

哈佛医学院的辛克莱教授率先点明了表观遗传特征（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）随年龄的相关变化。并表示，通过重编程因子（如Yamanaka因子）修改这些表观遗传特征，可以逆转细胞的衰老状态，从而实现抗衰老效果。

同单位的George M. Church则强调了靶向衰老的基因疗法的潜力，他提及了一种与细胞衰老相关的基因SRSF1，其水平在衰老细胞中通常会下降。通过基因疗法恢复SRSF1水平，可以逆转细胞的衰老状态[9]。

图注：SRSF1 表达在体外和体内诱导细胞年轻化

除了基因层面的干预，怎么能少了化合物疗法。科隆大学的Björn Schumacher 对此进行了发言，他分享了在模型生物中用于调节神经元衰老的化合物的筛选过程，并指出基于这些神经元相关生物标志物，可能会找到调节神经元衰老的活性化合物……

需要注意的是，衰老生物标志物既能启迪抗衰疗法的开发，同时也是评估这些疗法的“试金石”。就比如，在上述辛克莱教授的研究中，表观遗传标志物只有真正出现了积极改变，才能给重编程因子疗法盖下“有用”的印章！

No.3

推动临床技术进步

研究生物标志物的最终目的，是要帮助医生更好地诊断和治疗疾病，所以标志物必须要在实际医疗中有用，而不能只是实验室里的数据。

布里格姆和妇女医院的Raymond H Mak在会上介绍了一款深度学习模型FaceAge，它能通过面部照片特征（如皱纹、皮肤弹性、色素沉着等，可作为衰老的外在标志物）来推断个体的生物学年龄，在评估癌症晚期患者的预后方面也被证明是有用的[10]。

图注：FaceAge研究流程

现在我们知道，检测衰老生物标志物可以评估个体的年龄，但当把这种技术用在器官捐献者和移植接受者身上时，会获得意想不到的好处！

哈佛医学院的Jesse R. Poganik分享了一项研究，他们先评估了器官捐献者和移植接受者的生物学年龄，接着探讨了生物学年龄对器官移植成功率和患者预后的影响。

他们发现，通过生物年龄评估，可以更精准地进行器官匹配。例如，生物学年龄较年轻的器官可能更适合生物学年龄较年轻的接受者，从而提高移植成功率和长期生存率。

另外，Jesse R. Poganik还指出，惯常认为老年捐献者的器官不适合移植，但现在来看，如果这些器官的生物年龄较年轻，仍然具有良好的功能，也可能被移植。如此一来，可以大大增加可用器官的数量，从而挽救更多患者的生命。

图注：不同器官和组织的捐赠年龄限制[11]

除了衰老生物学领域的学者，几位行业专家也在会议上分享了他们在衰老生物标志物方面的研究进展和应用，包括：

基于免疫球蛋白上的糖链修饰来预测健康结果的GlycanAge时钟，基于甲基化的器官级衰老时钟，以及用来开发衰老生物标志物的NULISA 平台等，充分展示了衰老生物标志物在不同领域的多样化研究。

是挑战，也是前进方向

尽管衰老生物标志物的研究进展得如火如荼，但仍不可避免地伴随着一些挑战的出现。

首先，仍需要更多的纵向数据来测量衰老[12]。

要真正了解一个人是怎么衰老的，不能只看一次性的数据，而是要像拍电影一样，长期跟踪同一批人，记录他们在不同时间点的变化，这样才能观察到衰老过程中的各种细节，从而开发出更准确和个性化的衰老标志物。

对此，一些科学家在会上分享了自己团队的进展：

斯坦福大学的Michael P Snyder展示了对一百多名个体进行的多组学纵向分析，从多个层面和时间跨度上研究了衰老过程。他们发现，衰老过程不是匀速的，而是存在加速或减缓阶段的[13]；卡罗林斯卡学院的Sara Hägg提出将流行病学和纵向研究原则与 BOA 结合使用的想法……

图注：大多数分子和微生物在人类衰老过程中会发生非线性变化

长期跟踪要花大量的资源和时间，参与者也可能会流失，导致数据不全。同时，如何存储、管理和分析这些大量的纵向数据也是一个技术活。显然，这将是科学家们在研究衰老生物标志物过程中面临的重大挑战之一。

另一个重要挑战是，缺少标准化的数据格式（即数据被记录和存储的形式）和分析流程。

简单来讲，很多研究大家都在做，但用的方法和数据格式却都不太一样，这不仅造成了数据整合和比较上的麻烦，也不利于开发和验证衰老生物标志物。

如何实现不同研究之间的数据共享和互操作性，用统一的“尺子”来规范衰老研究，也是一个亟待解决的问题！

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