“晚熟先衰”理论：你最后发育的功能，最先被岁月夺走

在去年6月份，派派曾发过一篇推文，介绍了为何有些“超级老人”的认知功能远超同龄人。然而，这项研究中，令派派最为在意的一点，其实是学者提出了一个假设——机体发育过程中最晚成熟的部分，往往是也是最先扛不住衰老压力的部分。

这个假设有一个名字——“last-in-first-out”（最后成熟，最先衰退），我们也可以简称为LIFO现象。根据这一理论，学者解释：因为大脑白质（神经细胞的轴突部分，灰质主要是细胞体）的微结构是脑组织发育成熟得比较晚的部分，因此它的退化会比其他组织结构更早。

派派因此不由得好奇，这个LIFO理论到底是为了解释研究发现的现象而先射箭后画的靶，还是确有其事呢？今天就来跟着派派研究研究吧~

不止大脑，我们全身都是“LIFO”？

其实，LIFO首次被提出用来描述衰老，是2005在神经科学家Naftali Raz发表的综述中[1]。而类似的思想，则来自1881年神经学家Théodule Ribot观察到的记忆丧失现象——最近形成的记忆最容易遗忘[1]，只不过Ribot的发现侧重于记忆障碍，而非生理性衰老。

在2015年，也有一篇研究发现，那些负责整合信息、支持复杂认知功能，且发育较晚的“联合纤维”，其随着年龄的健康状况（比如神经纤维的完整性、包裹神经纤维的髓鞘的好坏）下降得比那些负责传递基本感觉和运动信号、发育较早的“投射纤维”要明显得多[2]：

图注：轴向扩散率的下降通常代表神经细胞轴突的损伤；径向扩散率的增加通常代表髓鞘损伤；部分各向异性通常代表白质纤维束的健康、完整程度。图中可以看出，尤其在径向扩散率和部分各向异性方面，联合纤维（发育最晚的区域）随着衰老的变化幅度最为明显

这么看，LIFO理论似乎只适用于大脑？当派派将目光从神经系统中挪开后，发现LIFO其实还适用于很多地方，比如骨骼肌系统。

大家回想一下，是否长辈们在拎重物时也能走得挺稳当，但想尝试穿针引线、扣纽扣、系鞋带等精细动作时却比年轻时要明显费劲一些？因为前者由大腿、臀部这些近端的大肌肉控制，而后者则由远端的末梢肌肉控制。

研究显示，对于手指这类远端肌肉而言，老年人的皮质脊髓兴奋性相比年轻人要明显降低，而近端肌肉（如肱二头肌）的兴奋性要相对保持得更久[3]：

而我们知道，肌肉的发育，也是遵循“由中轴到末梢”的顺序的，轴心肌群（躯干、近端）在出生时就较为成熟了，所以婴儿在6个月左右就能坐稳，而远端肌群（手足）的发育相对滞后，所以婴儿通常要9~12月大时才能初步完成手指的精细运动，握笔写字这种更精细的操作，更是要两岁以后才能逐步掌握。

因此，我们的肌肉系统其实也相当契合LIFO（最后成熟，最先衰退）模式。

另外，我们身体中还有一个同样符合LIFO的重要构成——免疫系统。我们的免疫系统由先天性免疫（如巨噬细胞、NK细胞等）和适应性免疫（T细胞、B细胞）组成。

顾名思义，先天性免疫在出生时就已经“上岗”了，为我们的身体提供第一道防线，而即便到了老年，先天免疫细胞的数量也不会明显降低，甚至一定程度上还会更加活跃（导致慢性炎症）。

而适应性免疫就不一样了，它在儿童和青少年时期还在不断增强，相比于先天免疫而言，是实打实的晚发育、晚成熟，然而，从20岁开始，培育T细胞的胸腺就开始明显萎缩，T细胞产量锐减[4]，而这也正是老年人免疫功能低下的主要原因。

图注：CD28+T具有激活T细胞，促进其增殖和存活的功能；而CD95+T代表了具有成熟的免疫功能，但具有潜在的凋亡倾向性的T细胞

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可以跨界解释的LIFO，到底基于何种底层逻辑？

在研究LIFO的时候，派派意外地发现，LIFO理论似乎有着强大的跨界解释力，因为它不仅只在生物学领域出现，在许多领域同样是常见现象，比如经济学领域，在经济下行或者公司裁员期间，最近雇佣的员工往往是最先失业的。

这一现象在新冠疫情导致的经济衰退期间有过许多记录，那些在经济扩张后期加入的新员工通常资历较浅，相对而言处于更加边缘的职位，所以当资源紧缩时，这一群体的失业率会急剧上升[5]，这似乎同样符合LIFO（last-in-first-out直译就是“后进先出”）。

为何这种LIFO现象会如此普遍呢？一个比较主流的解释是进化与发育过程的取舍：一个系统后来加入的部分，往往比早期形成的部分更加“特化”，或者说不那么“基础”。

在进化和生物发育过程中，越核心的功能越是先发育并被稳定地遗传下来，比如哺乳动物都存在躯干，却并不都拥有五指。而如果深入到分子层面，遗传信息的存储与复制功能，更是所有生命所共享的，这种功能也几乎不可能在衰老或者演化的过程中被淘汰。

而那些越是物种特有的能力，通常伴随着更多的代价，比如更复杂、耗能更多、更脆弱。例如，人类的前额叶皮层在灵长类后期才开始扩展，它赋予了我们更高的认知能力，但其神经元的分化一直延续到20多岁，却在衰老过程中更早退化[6]。

图注：阴影区域代表前额叶皮层

这让派派不由得联想到，在软件工程领域，有这样一句经验之谈：在项目的最后阶段匆忙添加的功能，最有可能在测试中首先暴露问题而失败，因为它们没有像系统的其他部分那样，经历过足够长时间的测试和迭代来使其成熟和稳定[7]。

而另一个解释LIFO现象的机制是“资源分配说”，系统在分配资源时，通常会优先保障核心组件，一旦资源变得紧张（这里的资源可以是能量、修复材料、预算等等），系统往往会优先维持那些最关键的部分，而削减那些相对不重要的部分（这与“一次性体细胞”理论不谋而合）。

例如，我们在青春期才发育成熟的生殖功能，在饥饿时会受到抑制，在大约四五十岁时则会呈指数型下降趋势（相比于生存来说，生殖确实是不那么重要的）。

当然，LIFO现象也并不是什么放之四海皆准的铁律，一个反例就是我们大脑中的海马体，它作为大脑中古老的结构，并不是个体发育过程中最后成熟的，却也容易在衰老过程中更早地萎缩[8]。

图注：红色部分为海马体。海马体的独特之处在于，它是一个高度可塑的脑区，需要大量能量来支持学习和记忆，却又偏偏“住在”一个血液供应和氧气输送相对有限的区域，这种供需不平衡使其在缺氧、缺血情况下尤其脆弱

总之，尽管LIFO并非定律，但其在许多领域的高解释力，或许给我们提供了一个分析问题的角度——一个系统是如何构建起来的，往往影响着它会如何分崩离析。这一相对形而上的概念或许无法帮助当下的我们有效地抵抗衰老，但也能为我们提供一个有趣的视角，来理解为什么身体这座大厦，会以某些特定的顺序“塌方”。

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参考文献

[1] Douaud G, Groves AR, Tamnes CK, Westlye LT, Duff EP, Engvig A, Walhovd KB, James A, Gass A, Monsch AU, Matthews PM, Fjell AM, et al. A common brain network links development, aging, and vulnerability to disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:17648–17653.

[2] Brokowski C AM. Differential Aging of Cerebral White Matter in Middle-Aged and Older Adults: A Seven-Year Follow-up. Physiol Behav 2019; 176:139–148.

[3] Plow EB, Varnerin N, Cunningham DA, Janini D, Bonnett C, Wyant A, Hou J, Siemionow V, Wang XF, Machado AG, Yue GH. AGe-related weakness of proximal muscle studied with motor cortical mapping: A TMS study. PLoS One 2014; 9.

[4] Li M, Yao D, Zeng X, Kasakovski D, Zhang Y, Chen S, Zha X, Li Y, Xu L. Age related human T cell subset evolution and senescence. Immun Ageing 2019; 16:1–7.

[5] Tracy AJ and J. Black workers at risk for ‘last hired, first fired’. https://www.dallasfed.org/research/swe/2020/swe2002/swe2002e#:~:text=If these firms use job,white jobless rates during recessions.

[6] Wnuk A. How the Brain Changes With Age. https://www.brainfacts.org/thinking-sensing-and-behaving/aging/2019/how-the-brain-changes-with-age-083019.

[7] Failure Curve for Software in Software Engineering. https://www.geeksforgeeks.org/failure-curve-for-software-in-software-engineering/.

[8] Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev 2017; 79:66–86.