Cell：消灭超强耐药细菌，工程噬菌体成功拯救晚期肺病患者

　　噬菌体是一种选择性感染细菌的病毒，它们可以导致细菌裂解而亡。此前已有充分的研究证实噬菌体能有效对抗和消灭多重耐药细菌。也就是说，当所有抗生素都失效时，噬菌体仍能成功杀死细菌，并可能从感染中挽救生命。

　　如今，对大多数抗生素具有耐药性的“超级细菌”正在以惊人的速度增长，与此同时，使用噬菌体疗法消灭细菌也越来越受到科学家们的关注。

　　早在2017年，美国加州大学圣地亚哥分校医学院Tom Patterson教授不幸感染了“超级细菌”鲍曼不动杆菌，病情危急，并在学术和人脉资源都集聚的优势条件下试遍所有抗生素疗法都无济于事。

　　病危中的Patterson

　　绝望中，Patterson的妻子、同为医学家的Steffanie Strathdee博士想到了用细菌的“天敌”噬菌体来治疗。最终，噬菌体挽救了Patterson的生命。他也成了第一例成功接受静脉噬菌体治疗的知名人士，曾在当年引起一时的轰动。

　　Patterson及其妻子Strathdee

　　2022年5月13日，发表在《Cell》上的一项研究中，噬菌体治疗再次拯救了生命。

　　来自美国匹兹堡大学和美国科罗拉多大学的研究团队首次成功使用经过工程改造的噬菌体治疗分枝杆菌引发的难治性肺部感染，从而为患有囊性纤维化症的年轻患者接受挽救生命的肺移植手术扫清了障碍。

　　分枝杆菌是一种常见且分布广泛的细菌，可引起结核病、麻风病和非结核分枝杆菌（NTM）感染。脓肿分枝杆菌（M.abscessus）是一种快速生长的非典型分枝杆菌，具有高水平固有和获得性抗生素耐药性，从而限制了治疗选择，并导致不良健康结局。尽管脓肿分枝杆菌被认为是噬菌体治疗的潜在重要靶点，但至今仍缺乏来自真实世界的报告。

　　Jarrod Johnson是一名26岁的囊性纤维化患者，在他的有生之年已反复遭受肺部感染。当他还是个孩子时，他每年都要在不同的医院住院数次。成年后，在六年的时间里，他经历了持续的脓肿分枝杆菌感染，导致肺功能急速下降，但接受了多次治疗都未见起色。到2020年，他的肺功能已经降到只剩30%，如果不进行肺移植，他的寿命也即将走到尽头。

　　此前，Johnson曾被三家移植中心因感染分枝杆菌为由拒绝对其进行肺移植。因为，分枝杆菌可以从肺部传播到皮肤和其他组织，从而会给使用免疫抑制药物的移植接受者带来巨大风险。

　　美国国家犹太健康中心成人囊性纤维化项目主任Jerry Nick博士团队在得知Johnson的情况后，认为噬菌体是一种潜在的治疗选择。

　　该团队研究了Johnson肺部的脓肿分枝杆菌样本，以试图找到一种可以杀死这种多重耐药菌的噬菌体。

　　他们筛选了几十种候选噬菌体，最终确定了两种能有效杀死感染Johnson肺部分枝杆菌的候选噬菌体。研究人员对这些噬菌体进行了基因工程改造，以增强其裂解细菌的能力。

　　在同情使用的情况下，Johnson于2020年9月第一次接受了噬菌体输注，随后的500天中每天输注两次。在两个月内，各种基因组、细胞培养和临床标志物都表明治疗成功。在治疗一年多后，Johnson的感染几乎已经消失。

　　研究人员发现，脓肿分枝杆菌在噬菌体治疗前后表现出遗传稳定性，多样性普遍下降，对噬菌体或抗生素的耐药性没有增加。抗噬菌体中和抗体滴度随时间增加，但在整个治疗过程中并不妨碍临床改善。Johnson于第379天成功接受了肺移植，肺系统培养也未发现脓肿分枝杆菌。

　　Nick博士说：“多年来，我们一直试图用多种抗生素来清除分枝杆菌感染，但都以失败告终。当利用噬菌体这种细菌天敌时，我们成功清除了感染，并让患者顺利进行了肺移植手术。”

　　接受肺移植的Johnson说：“我非常感谢参与治疗的所有人的努力、毅力和创造力。我本以为我快要死了，但他们真的救了我的命。”

　　Johnson现在已经停止了针对脓肿分枝杆菌的所有治疗，并已恢复正常的生活。

　　研究人员表示，这项研究可以作为未来使用噬菌体治疗严重脓肿分枝杆菌肺部感染患者和挽救生命的路线图。

　　此外，该团队还报告了另外两例严重分枝杆菌感染对噬菌体的成功反应。这些病例主要是皮肤感染。研究人员表示，使用噬菌体治疗更广泛的患者将有助于确定抗体和噬菌体耐药性的作用。

　　论文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.024