备孕（2）：如何做导致先天智力问题的唐氏综合征的筛查？
临床医学硕士接上篇《女性朋友应该如何备孕（1）：一般女性该如何补充营养？》
一般人群的智力障碍患病率约为1%。目前认为，智力障碍病例中50%以上可检出特定遗传学病因。
而唐氏综合征（也叫21三体综合征）、脆性X染色体综合征是最常见的导致先天性发育障碍，尤其是智力问题的两组先天性疾病。
唐氏综合征(Down syndrome, DS)会带来：
1，外观畸形,
2，智力障碍 (精神发育迟滞)
3，先天性心脏病,
4，胃肠道畸形
5，眼、听力障碍,
6，血液病（比如白血病）、
7，生殖障碍
……
唐氏综合征曾被叫做先天愚型。它是相对常见的先天异常病变。
根据《中国出生缺陷防治报告（2012）》显示，目前我国已有100万唐氏综合征患者，每年新增2.3-2.5万例。
好在，我们可以通过孕前筛查来实现优生优育。今天我们就先讨论唐氏综合征的筛查。
一，唐氏筛查
目前有4个主流方法作为唐氏综合征的初次筛查。
1，针对母体血液中的细胞游离DNA做检测；
2，早期妊娠联合试验；
3，中期妊娠四联试验；
4，贯穿早期妊娠、中期妊娠的整合试验；
曾经有中期妊娠三联试验，但该方法已经被抛弃。而第2、3、4都涉及类似的血清生化检查、超声检查。
比如，早期妊娠联合试验包括：
母体血清β人绒毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin, β-hCG)
母体血清妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A)
超声测量颈项透明层(nuchal translucency, NT)
而中期妊娠四联试验包括：
甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、
游离雌三醇(unconjugated estriol, uE3)、
人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)
抑制素A
最后第4的整合试验则是上述方法的整合。不同整合方式的好处不一样。但这些生化检验+超声检查都不如细胞游离DNA测定。
胎儿超声是评估唐氏综合征风险的重要手段之一
因为目前的生化、超声检查只能给出唐氏综合征的风险高低。比如，唐氏综合征的检测前风险「1/290」，唐氏综合征的检测后风险「1/1900」。
其检验结果既不能肯定，也不能否定唐氏综合征。这样的风险评估的整体指导意义并不强。
显然，我们需要更好的检验手段。那我们能否直接测定胎儿的基因呢？
既往测定胎儿的基因（DNA）需要侵入性的操作。这种侵入性操作会让胎儿面临受伤、甚至死亡的风险。
香港中文大学教授卢煜明在1997年就发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA。并就此发展出了一套新技术来分析怀孕母亲血浆内的胎儿DNA。卢煜明教授因此被誉为“无创DNA产前检测”的奠基人。
这类技术的特征要点是：医生只需要对怀孕母亲抽静脉血即可检测胎儿的DNA。从而避免了侵入性的操作，从而保护了胎儿。
在卢煜明教授的工作基础上，周代星博士，Dennis Lo教授、高扬博士联合努力下，实现对产前的唐氏综合征筛查。周代星、高扬进一步努力，拓展到其他先天染色体异常病变的筛查。
目前研究证实，产前的细胞游离DNA测定的普遍检验效能如下：
唐氏综合征：敏感性99%-100%、假阳性率＜1%；（唐氏综合征也叫21三体）
18三体：敏感性92%-100%；
13三体：敏感性80%-100%；
（注解：敏感性，是指患病者有多少人会被检出。而假阳性率，是指没有患病却被检验认定为有病的概率。）
综上可知，这类无创的细胞游离DNA测定的敏感性，特异性都远远高过既往生化、或联合超声检查。
怀孕母亲的血清里的游离DNA测试是很好的产前检查手段
然而2015年美国妇产科协会「仍只推荐唐氏综合征高危人群」的初筛做细胞游离DNA测定。
其对高危的定义如下：
分娩时年龄大于等于35岁的女性。
胎儿超声检查中有提示13、18或21-三体征非整倍体畸形风险升高的“软指标”。(若发现胎儿有结构性异常，则推荐进行诊断试验)
可通过细胞游离DNA筛查检测出的既往三体征妊娠史(13、18或21-三体征)
父母中存在罗伯逊易位，其孕育13或21-三体征胎儿的风险增加
唐氏综合征的生化标志物筛查试验阳性。
实际上，之所以选择高危人群做筛查，是因为检验前的风险偏低时，检验阳性的预测效能并不是很理想。这点我在《为什么再好的检查也只能是辅助？》已有讨论。
但是，美国妇产科协会的建议是在2015年发布的。细胞游离DNA测定技术的进一步提升，让低风险人群也能得到更好的获益。
比如，如采用选择性染色体测序技术：
唐氏的敏感性100%、特异性99.97%（高危妊娠时）
18三体的敏感性是97.4%、特异性99.93%（高危妊娠时）
如果对低危妊娠做筛查，唐氏的特异性也有99.90%。
如使用针对目标染色体(13、18、21、X和Y)的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms， SNPs)扩增与分析技术的敏感性、特异性甚至都可以100%-----虽然这是某单项研究的结论，还需更多研究验证。尤其是需要直接跟传统筛查手段做对比的随机对照试验。
需要严格的对照研究来判断筛查手段的优劣
好在已有数个多中心的生化检验与游离DNA测试的随机对照试验。这些研究证实细胞游离DNA测定技术的整体阳性预测值可高达80%，这比原先估计的40%要高得多。
（阳性预测值是指：当检验为有病时，真正有病的可能性大小。）
唯一阻碍该技术普及的是费用问题。
如不考虑费用问题，针对唐氏综合征、18三体、13三体这3个先天疾病，笔者建议如下：
1，所有怀孕都可以选择细胞游离DNA测定作为初筛试验。
2，对于唐氏低危的初筛阳性者，建议绒毛膜绒毛取样(chorionic villus sampling, CVS)、或者羊膜穿刺术做确诊试验。
3，如唐氏高危，或者生化检验（或联合超声检验）提示唐氏综合征高危，细胞游离DNA测定可作为确诊试验，而无需侵入性操作来确诊。
费用问题是阻碍游离DNA做产前筛查的主要因素
需要提醒的是：对于低危孕妇，产前的细胞游离DNA测定筛查不宜作为作为确诊检验。
我们知道细胞游离DNA测定的敏感性（不漏诊）、特异性（不误诊）都很好。但是，低危孕妇的「检验前概率」显著偏低。这种检验前概率偏低注定了检验结果阳性的预测价值不会很高。（参考《为什么再好的检查也只能是辅助？》）
哪怕如上文所述，最新的技术可以让阳性预测值到80%，也没能让「阳性=必然患病」。因此，低危孕妇还是需再行绒毛膜绒毛取样( CVS)、或者羊膜穿刺术做确诊试验。
（后续讨论脆性X染色体综合征的筛查。）
补充阅读：
1，《糖尿病病人的风湿病有哪些？（下）》
2，《冬天为什么更容易感冒？》
……
参考资料：
Uptodate临床顾问
