记忆变差，这次竟不怪大脑！真凶藏在血液里，不进大脑就能搞破坏，换血都没用！

大脑有一道名为血脑屏障的铜墙铁壁，可以挡住血液里的毒素、病原体，保护脆弱的神经组织。但这一“来者都拒”的特质，也成了脑部用药的一大阻碍，把超98%的中枢神经药物挡在了脑外[1]。

那不进大脑能不能影响脑部健康？今年2月，《Cell》上的一项研究给出了肯定回应：运动后肝脏会分泌一种因子（GPLD1），无需穿过血脑屏障，就能修复血脑屏障功能、改善认知[2]。

思路就此打开。既然存在保护因子，会不会也存在破坏因子——同样不进入大脑，却悄悄损害大脑功能？如果真是这样，打压这些破坏因子，会不会成为治疗认知衰退的另一手段？来看下今天这项研究给出了什么答案[3]。

脑子变笨，是血液在“远程投毒”

为了探究上述问题，研究团队把年轻小鼠和老年小鼠的血液循环系统连在一起（也就是“异时联体共生”），让双方血液自由交换4周。

图注：联体共生实验示意图

结果发现，暴露在老年血液中的年轻小鼠，空间记忆、认新东西的能力都变差了。这说明老年血液里确实存在某种会越过血脑屏障的阻挠加速大脑衰老的东西。

那是哪个成分在作恶？研究人员筛查后锁定了一类免疫细胞：衰老CD8+ T细胞。他们把老年小鼠的这类细胞单独提取出来，注射到年轻小鼠体内。仅仅如此，小鼠就出现了和联体实验中类似的认知损伤。

图注：移植衰老CD8+ T细胞后，年轻小鼠认知功能受损

过去，学界普遍认为免疫细胞要损伤大脑，至少得先穿过血脑屏障潜入内部。但在这里，注射进去的衰老CD8+ T细胞，绝大多数都待在全身血液循环里，极少量分布在海马体的血管及血管周围间隙，几乎不侵入大脑实质。它们通过远程攻击，就诱发了大脑的衰老变化。

真凶落网，代号GZMK

这招“隔山打牛”，CD8+ T细胞怎么做到的？这种情况，一般得从它们的分泌物入手。

研究人员果真在衰老CD8+ T细胞产物中发现了破坏因子——颗粒酶K（GZMK），它在衰老CD8+ T细胞中高表达，而在年轻T细胞中几乎检测不到。

图注：GZMK在年轻/衰老CD8+ T细胞中的表达情况

随后，研究人员又通过两个实验，坐实了它的“罪证”。

⬤ 增加GZMK。把过表达GZMK的年轻T细胞注入年轻小鼠体内，本应正常的小鼠，学习记忆能力下降。这说明，光是GZMK增多，就足以造成认知损伤。

⬤ 抑制GZMK。给老年小鼠注射一种GZMK抑制剂，其认知功能得到显著改善，空间记忆、认新东西的表现好了很多。

图注：过表达GZMK损害认知，抑制GZMK改善认知（Errors：小鼠在测试中错误进入非目标臂的次数）

而且，GZMK和CD8+ T细胞一样，也几乎不进入大脑，其攻击对象主要是脑血管和脑屏障细胞。其中一个可能的靶点是蛋白酶激活受体-1（PAR1），GZMK水平升高时PAR1减少，进而可能间接损害海马体功能。

图注：过表达GZMK后，海马体及CA1区脑血管屏障细胞上的PAR1表达显著降低

不过，GZMK并非绝对的反派。2025年的一项研究发现，在阿尔茨海默病相关的tau蛋白病变中，大脑内部的GZMK⁺CD8+ T细胞帮助控制致病蛋白扩散，具有保护作用。如果把这类T细胞全部清除，病情反而会恶化[4]。同个分子，位置和疾病背景不同，角色或截然相反。

换血没用？这群T细胞是真“犟”

一句话总结前面的内容：衰老CD8+ T细胞在血液中持续分泌GZMK，不用进大脑就能远程破坏记忆中枢。

找到症结，对应干预无非这两种：用GZMK抑制剂阻断其破坏功能；或用CD8a抗体专门清除血液中的衰老CD8+ T细胞。无论用哪招，老年小鼠的学习记忆能力都明显提升。

图注：清除血液中的衰老CD8+ T细胞后，老年小鼠的认知表现显著改善

既然破坏因子就在血液里，那直接用年轻血液换掉老年血液，能不能一劳永逸？

换血抗衰的概念由来已久，并衍生了多项研究。有研究发现，给阿尔茨海默病小鼠输注年轻血浆，可减轻大脑病理并改善认知[5]。但也有临床试验显示，给轻中度阿尔茨海默病患者输注年轻血浆，认知功能并无统计学意义上的显著改善[6]。可见，该疗法至今仍充满争议。

至于衰老T细胞能不能被年轻血液“感化”，其实在一开始的异时联体共生实验中就能看出端倪（连在一起的小鼠虽然不是完全换血，但老年小鼠也接收到了部分年轻血液）。

在联体实验中，衰老T细胞依然高表达衰老相关标志物，和从未接触过年轻血液的同类相比，没有显著变化。就是说，这些细胞的衰老特性很顽固，难以被年轻血液环境所撼动。

图注：即使在年轻血液环境中（A Het），衰老CD8+ T细胞仍高表达衰老相关基因（如GZMK），低表达年轻相关基因（如Lef1、Sell）

这群细胞之所以这么“犟”，可能跟它们的老化记忆有关。

当T细胞长期经历慢性炎症和压力刺激后，基因组中会逐渐积累一种类似“疤痕”的表观遗传标记。这些标记会永久性地改变细胞的调控程序，科学家把这种状态称为“表观遗传锁定”[7-8]。一旦锁定，细胞就很难再被外界环境改变。

图注：多种表观遗传和转录调控机制共同促进CD8+ T细胞进入耗竭状态，一旦形成便难以逆转

因此，想仅靠换个血液环境来改造这群衰老T细胞，大概率行不通，这或许也是很多换血疗法无用/效果有限的原因之一。

小结

无论是之前发现的保护因子GPLD1，还是这项研究发现的破坏因子GZMK，都指明了一个极具实际意义的探索方向：治疗中枢神经系统疾病，未必非得盯着难搞的大脑下手。

当然这种策略也具有局限性：GZMK有双重身份，贸然干预可能适得其反；长期清除外周CD8+ T细胞会削弱免疫防御，增加感染风险；小鼠和人的免疫系统差异巨大，仍需跨物种验证。

此外，在认知相关疾病的筛查诊断方面，目前通过抽血检测p-tau217等标志物，就能以85%以上的敏感度和特异度筛查阿尔茨海默病；血浆p-tau217/Aβ42组合已被FDA批准为全球首个基于血液的AD检测工具[9-10]。

但这类标志物反映的是已发生的病理变化，而GZMK作为直接促衰因子，可以反映正在发生的破坏。受本研究启发，如果能找到更早发出预警的办法，或许能为提前干预创造机会。

参考文献

[1] Pardridge, W. M. (2009). Alzheimer‘s disease drug development and the problem of the blood-brain barrier. Alzheimer’s & Dementia, 5(5), 427–432. 

https://doi.org/10.1016/j.jalz.2009.06.003

[2]Bieri, G., Pratt, K. J., Fuseya, Y., Aghayev, T., Sucharov, J., Horowitz, A. M., Philp, A. R., Fonseca-Valencia, K., Chu, R., Phan, M., Remesal, L., Wang, S. J., Yang, A. C., Casaletto, K. B., & Villeda, S. A. (2026). Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature. Cell, 189(5), 1499-1516.e25. 

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

[3]Sucharov, J., Bieri, G., Pratt, K. J., Philp, A. R., Aghayev, T., Sahota, S., Remesal, L., Schroer, A. B., Snethlage, C. E., Chu, R., Holmes, Z. J., Couthouis, J., & Villeda, S. A. (2026). Aged circulating CD8+ T cells and their secreted factors drive cognitive decline. Immunity. 

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.014

[4]Mason, H. D., Latour, Y. L., Boughter, C. T., Johnson, K. R., Maric, D., Dorrier, C. E., Guedes, V. A., Lai, C., Duncker, P. C., Johnson, A. M., Manglani, M., Gill, J. M., Perl, D. P., Meier-Schellersheim, M., & McGavern, D. B. (2025). Granzyme K+ CD8 T cells slow tauopathy progression by targeting microglia. Nature Immunology, 26(7), 1152–1167. 

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02198-4

[5]Zhao, Y., Qian, R., Zhang, J., Liu, F., Iqbal, K., Dai, C., & Gong, C. (2020). Young blood plasma reduces Alzheimer’s disease-like brain pathologies and ameliorates cognitive impairment in 3×Tg-AD mice. Alzheimer S Research & Therapy, 12(1), 70. 

https://doi.org/10.1186/s13195-020-00639-w

[6]Sha, S. J., Deutsch, G. K., Tian, L., Richardson, K., Coburn, M., Gaudioso, J. L., ... Wyss-Coray, T. (2019). Safety, tolerability, and feasibility of young plasma infusion in the plasma for Alzheimer symptom amelioration study: A randomized clinical trial. JAMA Neurology, 76(1), 35–40. 

https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.3288

[7]Li, C., Yuan, Y., Jiang, X., & Wang, Q. (2025). Epigenetic regulation of CD8+ T cell exhaustion: recent advances and update. Frontiers in Immunology, 16, 1700039. 

https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1700039

[8]Rousseau, L., Hajdu, K. L., & Ho, P. C. (2025). Meta-epigenetic shifts in T cell aging and aging-related dysfunction. Journal of Biomedical Science, 32(1), 51. 

https://doi.org/10.1186/s12929-025-01146-6

[9]Piura, Y. D., Figdore, D. J., Lachner, C., Bornhorst, J., Algeciras‐Schimnich, A., Graff‐Radford, N. R., & Day, G. S. (2025). Diagnostic performance of plasma p‐tau217 and Aβ42/40 biomarkers in the outpatient memory clinic. Alzheimer S & Dementia, 21(6), e70316. 

https://doi.org/10.1002/alz.70316

[10]U.S. Food and Drug Administration. (2025, May 16). FDA clears first blood test used in diagnosing Alzheimer‘s disease. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-first-blood-test-used-diagnosing-alzheimers-disease