90多岁的女儿仍健康，117岁老人捐出自己的长寿“密码”

2024年8月，全球最长寿老人Maria Branyas Morera平静离世，享年117岁168天。这位出生于美国旧金山、8岁移居西班牙的老奶奶，创造了寿命奇迹的同时，还为科学家留下了一份“无价礼物”——她的血液、唾液、尿液和粪便样本。西班牙巴塞罗那大学的研究团队通过多维度的分子检测，从基因、代谢、菌群到表观遗传，解锁了Maria老人“老而无病、健康衰老”的秘密，也为我们理解百岁人群的长寿规律提供了最鲜活的案例。

撰文 | 李娟Maria的长寿奇迹

Maria住在西班牙加泰罗尼亚的小镇，每天喜欢读书、和家人聊天，还会陪家里的狗玩耍；她坚持地中海饮食（多蔬菜、谷物、橄榄油），每天要吃3份酸奶。她在113岁时感染新冠后顺利康复，成为西班牙最年长的新冠康复者。她90多岁的女儿依然健康，这种“家族长寿倾向”让科学家猜测：她的基因里可能藏着“长寿密码”。

经过细致的研究，科学家发现Maria的长寿不是单一因素的遗传，而是身体多系统共同作用的结果：

在基因层面，她完美避开了“致病基因”。没有APOE ε4（这个基因会让阿尔茨海默病风险增加3倍），反而携带7个欧洲人群中未发现的罕见纯合变异，涉及免疫功能（DSCAML1）、心血管保护（PCDHA1-9）、线粒体代谢（ND5、COX1）等，还携带RABGAP1L等长寿相关基因的保护性等位基因。更特别的是，她的端粒的确在随年龄增加而缩短，但她仍旧长寿且没有出现癌症、糖尿病、阿尔茨海默病等疾病，打破了“端粒是生命的时钟，端粒越长越长寿”的传统认知，实现了健康长寿。在代谢层面，她的血脂像年轻人。好胆固醇HDL-C和坏甘油三酯VLDL-TG都在正常水平，血管里的“清洁工”远多于“垃圾车”，心血管自然通畅。她的炎症水平也很低，反映全身炎症的GlycA指标也正常。在菌群层面，她的肠道有丰富多样的益生菌。也许是每天3份酸奶的习惯，让双歧杆菌（能抗炎、产短链脂肪酸）含量远超普通老人，肠道菌群多样性（Shannon指数6.78）是同龄人的2倍多。在表观遗传层面，她的“生物时钟”走得较慢。科学家用6种表观遗传时钟测算发现，她的表观年龄比实际年龄小8-12岁，体现出细胞层面的年轻态，其关键基因比如代谢和抗炎相关的基因仍在高效工作。百岁人群的共同长寿密码

Maria的故事不是个例，全球多地的百岁人群研究（中国海南、美国新英格兰、爱沙尼亚等）发现，长寿老人都藏着一套相似的 “生命魔法”，可归纳为四大密码。

遗传密码：不是靠单一长寿基因，而是基因团队的协同作战

长寿是不是天生的？答案是：有一定先天因素，但并非由某个“超级长寿基因”决定，而是多个基因共同发力的结果，且年龄越大，遗传的影响越明显。

在所有与长寿相关的基因里，APOE基因（载脂蛋白E基因）是研究最透彻、结论最一致的一个。它的特别之处在于有着不同版本（等位基因），如同“调节器”，对长寿的影响截然相反。

比如，ε2版本的APOE发挥对抗衰老的作用。它在百岁老人中出现的频率明显更高。比如意大利南部长寿人群里，有12%的人携带ε2，而普通人群只有8%。它的作用很实在：能改善血脂代谢，降低血液中“坏胆固醇”（LDL-C）的水平，减少血管壁上的脂肪沉积，从而降低心血管病和阿尔茨海默病的风险。有研究显示，携带ε2的人，活到90岁的概率比没携带的人高28%，活到100岁的概率更是高45%。

另一个APOE的版本是ε4，它和ε2相反，是长寿的“阻力”。它在百岁老人中的频率只有8%-10%，远低于普通人群的13%-15%。ε4会加速胆固醇沉积，加重身体炎症反应，让携带者患心血管病、阿尔茨海默病的风险增加。不过有趣的是，有些百岁老人虽然携带了ε4却仍旧长寿。美国新英格兰百岁研究（NECS）显示，百岁老人携带的疾病相关变异（如阿尔茨海默病、癌症）频率与普通人群无差异，推测正是那些 “长寿保护变异” 抵消了有害变异影响（如FOXO3变异增强应激抵抗）。

除了APOE，科学家还新发现了一些长寿基因，它们的作用各有特点，甚至带有“地域烙印”。比如染色体9上的CDKN2B-AS1基因。在对2304名“极端长寿者”（寿命达到所在人群前1%）的研究中，科学家发现，CDKN2B-AS1和长寿的关联非常密切。它的作用是调控细胞衰老的过程，减少血管内皮的损伤，缓解身体炎症。携带这个基因的人，血液中炎症标志物的水平比其他人低12%，舒张压也更稳定。

有趣的是，有些变异长寿基因只在特定地域的人群中出现。比如德系犹太人和意大利南部长寿人群中，染色体11上一个叫RPLP0P2的基因出现了罕见变异，频率是其他欧洲人群的2-15倍，具有人群特异性。

中国海南60个长寿家族的研究发现：长寿老人脂质代谢、血压、肾功能相关基因有明显的代际遗传倾向，说明它们相关的生理特征是能遗传的长寿特征。比如，长寿老人的肾功能衰退减缓，而他们的子女患慢性肾病的风险也比普通人低。

生理密码：身体指标逆龄明显，疾病被“压缩”到生命最后几年

如果说遗传是先天基础，那么百岁老人的身体指标，就是“逆龄”的直观体现。

血脂：对普通人来说，随着年龄增长，总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）会慢慢升高。但百岁老人的血脂变化，却走出了一条“反常规曲线”。中国海南长寿家族的研究显示，他们的总胆固醇水平显著低于60-80岁的人，“坏胆固醇”（LDL-C）也跟着降低，而“好胆固醇”（HDL-C）始终保持在健康范围。他们发生动脉粥样硬化和冠心病风险的年龄要到90岁以后，甚至一辈子没得过心血管病。

血压：血压是百岁老人最有特点的生理指标之一。海南长寿老人的血压呈现“双重分离”模式——舒张压和收缩压的变化完全不同，但都在为长寿“服务”。

就舒张压来说，普通人从20岁到80岁的舒张压（血压的低压值）会随着年龄升高；但百岁老人的舒张压低于60-80岁的人。和舒张压相反，百岁老人的收缩压（血压的高压值）从20岁到100岁一直在升高，甚至比60-80岁的人还高。但这不是病理状态，而是身体的“聪明代偿”，保证大脑、肾脏等重要器官的血液供应，避免因血压太低导致缺血（比如头晕、肾损伤）。进一步研究发现，这种血压模式和CST3基因（半胱氨酸蛋白酶抑制剂C基因）有关。

发病压缩：“发病压缩”假说（疾病和残疾集中在生命末期）是百岁老人最让人震撼的健康特征——他们不是不生病，而是把生病的时间“推迟再推迟”，集中到生命的最后几年。美国新英格兰百岁研究（NECS）的数据很有说服力：100-104岁的老人，生病（比如癌症、心血管病）的时间占一生的9.4%；105-109岁的老人降到8.9%；110岁以上的超级百岁老人，生病时间只占一生的5.2%——而普通人群生病时间占比高达17.9%。

菌群密码：肠道里的微生物军团，从童年就为长寿打基础

研究发现，肠道里的菌群也和长寿密切相关。爱沙尼亚的科学家做过一个对比研究：把25名长寿老人（≥96岁）和25名年轻人的肠道菌群放在一起分析，发现百岁老人的肠道菌群有三个特点：种类多（高多样性）、类型独特（普氏菌肠型为主）、有益菌多，而这些特点的形成，从童年时期就开始埋下伏笔。

菌群多样性：长寿老人的菌群呈现出明显的“丰富多样”特征。菌群种类多，功能更稳定，不容易出现菌群失调。而且，长寿老人肠道里的“有益菌”较多，比如克里斯坦森氏菌科、双歧杆菌、史密斯甲烷短杆菌，其丰度可通过地中海饮食模式（如高全谷物、高酸奶摄入）显著提升。

肠型特征：肠道菌群主要分为三种“肠型”：拟杆菌肠型、普氏菌肠型、瘤胃球菌肠型，就像人的血型一样，每个人的肠型相对稳定。百岁老人大多是普氏菌肠型，而年轻人中大多是拟杆菌肠型。普氏菌肠型擅长消化膳食纤维，进而帮助稳定血糖，而拟杆菌肠型则擅长降解肉类和碳水化合物。这种类型差异反映了饮食对肠型的长期影响。

童年环境：百岁老人的肠道菌群特征，不仅和成年后的饮食有关，更能追溯到童年生活环境。在爱沙尼亚人群的研究中，84%的百岁老人童年时接触过农场动物（比如牛、马），他们的肠道菌群多样性，比没接触过的百岁老人高1.8倍；还有92%的百岁老人，童年生活在没有现代下水道的环境里，这种“低卫生暴露”让他们更早接触到环境中的有益微生物，帮助免疫系统和菌群“协同成熟”，减少长大后过敏、自身免疫疾病的风险。

肠道菌群在生命中的演化及其在衰老阶段如何重塑和适应，从而促成健康长寿和突破性寿命的关键机制。| 图源：参考文献[6]

表观密码：“生物时钟”变慢，精准调控长寿基因

如果说基因是“剧本”，表观遗传的作用就像“导演”，能通过调控基因的开关（比如DNA甲基化），决定哪些基因表达、哪些不表达。科学家发现，百岁老人的表观遗传有两个核心特点：“整体衰老减速”（生物时钟变慢）和“局部精准调控”（关键基因针对性保护），这为他们抵御衰老、避免疾病提供了分子屏障。

我们都有实际年龄，但身体里还有一个“表观年龄”——它通过DNA甲基化等标志物测算，能更准确反映身体的衰老程度。科学家为了精准测算百岁老人的表观年龄，专门开发了“神经网络时钟（NNCen40+）”——这个工具的误差只有2.28年，而传统的表观年龄测算工具误差高达12-18年。用它检测发现：不管是100岁的普通百岁老人，还是110岁以上的超级百岁老人，表观年龄都显著低于实际年龄。比如一位115岁的老人，他的表观年龄只有90多岁。

还有一项针对日本94名百岁及超级百岁老人的长期研究：除了1名百岁男性，其余所有人的表观年龄增长速度都慢于实际年龄增长。具体来说，他们的表观年龄每年只增长0.703年，而普通成年人每年增长0.851年。

百岁老人的表观遗传调控针对关键基因精准发力，形成两种重要的调控模式。第一种是“年轻位点”的调控：科学家发现，Maria老人体内有557个与癌症、神经精神疾病（比如阿尔茨海默病）相关的CpG位点（DNA甲基化的关键区域），这些位点始终保持着年轻人的状态，如同给这些容易引发老年病的基因上了“保护锁”。第二种是“衰老位点”的调控：除了保护致病基因，Maria老人还有163个与衰老信号通路（比如身体核心的抗炎通路 TGF-β）相关的CpG位点，呈现去甲基化特征，让TGF-β信号通路更活跃，提升身体的抗炎能力以减缓衰老。

在表观遗传调控中，科学家发现PRC2（多梳抑制复合物2）是关键的表观遗传调节器，它可以给基因添加甲基化“沉默标记”。在PRC2的作用下，衰老相关的基因位点甲基化水平随年龄增长会逐渐升高而被沉默。PRC2还能和身体的抗炎信号配合，抑制促炎基因的活性，减少慢性炎症，还能适度调控肿瘤抑制相关基因，帮助百岁老人规避癌症。这两种作用和其他表观调控机制一起，共同帮超级百岁老人实现健康变老。长寿的启示

Maria老人和百岁人群的研究告诉我们，长寿并不是某一个奇迹因素造就的。遗传基因打下基础，血脂、血压等生理指标的“逆龄调整”筑牢健康硬件，丰富的肠道菌群提供代谢支持，童年环境与终身健康饮食则持续注入环境助力，这些因素相互配合，才织就了一张守护长寿的“防护网”。对普通人而言，保持健康膳食模式，做好血脂、血压、血糖等健康管理，也能为延年益寿而助力。

注：文中未标注图片为 AI 绘图软件生成。

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