延寿31%！同济团队揭示长寿裸鼹鼠关键蛋白！它人人皆有，但长寿动物更会用？

导言

裸鼹鼠这种长寿动物，可谓生动演绎了「上帝关了门又开了窗」这件事。

它们虽然长得丑、出生就要工作、不能生娃（仅女王有生育权）…但它们长寿啊！它们不仅一直不会衰老（从生到死都不咋变），寿命还高达37岁！他们身上的buff还包括：几乎不得癌、几乎没有痛感、缺氧也能长时间生存…

图注：人，你羡慕吗？

相比于体型相近但寿命仅3年左右的小鼠，裸鼹鼠10倍甚至12倍有余的寿命在研究者们的眼里简直就是一座藏满抗衰宝典的金矿。

多年来，研究者们一直在探索这背后的秘密。今天，一篇来自同济大学团队、发表在国际顶刊《Science》上的重磅研究[1]，就为我们带来了一个惊人的答案：裸鼹鼠仅仅改造了一种人人都有的蛋白，就将其功能180度逆转，从“加速衰老”逆转为“促进长寿”，大幅逆转衰老进程！这谁不心动？

一个蛋白，两种命运

研究者们发现，裸鼹鼠的长寿的秘诀可能在于其直击了衰老的某个核心根源：DNA损伤的不断累积。

我们的基因组无时无刻不在受到外部刺激和内部错误的内外夹击，于是细胞进化出了一套DNA修复系统。其中，用来修复最常见的、最要命的DNA双链断裂的机制被称为同源重组修复（HR）。

同源重组修复是最常见的精准高效的修复机制。简单说，这个过程就类似于打补丁，当DNA双链断裂时，同源重组修复机制会在断裂处寻找姐妹染色单体上相同部分的“DNA补丁”，精准、高效地补上DNA的伤口。

图注：同源重组修复的环节之一

然而在这个过程中，某个分子可谓非常拖后腿，那就是cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）。

cGAS为细胞内的免疫传感器，它负责识别细胞质中异常的DNA，并启动免疫反应来抵御潜在病原体。不过，它在细胞质里是个好蛋白，一旦进入细胞核就是另一回事了。

在细胞核内的DNA发生双链断裂时，cGAS会迅速冲到损伤部位“热心帮倒忙”：不仅干扰关键修复复合物的形成，还与损伤位点结合，影响真正的修复蛋白上前作业，最终严重拖累了同源重组修复进度[2]。

那么问题来了，怎么解决cGAS这个猪队友呢？研究者发现，坐拥超强基因组稳定性与长寿的裸鼹鼠，就十分擅长巧妙化解这一过程，从而获得寿命的超长加成。

你的cGAS我的cGAS好像不一样？

研究发现，裸鼹鼠的秘诀不是阻止cGAS进细胞核，也并非消除其在细胞核中的功能，而是感化改造它，让它向善！

比如研究发现，同样都是cGAS蛋白，在人类细胞核中会抑制DNA的同源重组修复，在裸鼹鼠细胞核中反而大大增强了同源重组修复的效率。

图注：在细胞中表达裸鼹鼠的cGAS后，HR修复效率显著升高

说来说去，这样神奇的功能逆转，裸鼹鼠是如何实现的？

通过对比，研究者发现，裸鼹鼠的cGAS蛋白与人类相比，仅有4个关键的氨基酸发生了替换（S463、E511、Y527、T530）。正是这“神来四笔”，给cGAS带来了一石二鸟的颠覆性改变。

图注：16个单氨基酸突变对相对HR修复效率的影响

改变一：获得超长待机能力

在人类细胞核中，结合到DNA断裂点的cGAS会被名为TRIM41的酶识别，并打上特殊的泛素化标记，从而进一步被p97蛋白复合物从染色质上拖走、处理，最终避免cGAS长时间停留在断裂点耽误修复[3]。

而裸鼹鼠cGAS上的4个氨基酸突变，恰恰让它很难被TRIM41打标记，于是，裸鼹鼠的cGAS就能在DNA损伤位点上一直驻留，时间远超人类的cGAS。

图注：在DNA损伤后30分钟，裸鼹鼠cGAS在染色质上的结合量远高于人类的cGAS，而4氨基酸突变体（4mut）则逆转了这一现象

这时候就有人要问了，一个蛋白在损伤位点赖着不走，不是更耽误事吗？为什么人类cGAS赖着不走是坏事，而在裸鼹鼠身上怎么就是好事啦？

还获得了搭建修复团队的能力

答案在于，同样是这4个氨基酸的改变，不仅赋予了cGAS超长待机能力，还增强了它与关键修复因子FANCI和RAD50的结合亲和力，从耽误事的障碍转变成了能给修复蛋白牵线搭桥的小支架。

图注：裸鼹鼠cGAS与FANCI和RAD50的结合能力增强

研究者通过反向实验证实了这一机制：将裸鼹鼠cGAS的4个氨基酸改回人类版本，其促进修复的能力就消失了；反之，将人类cGAS的对应位点改成裸鼹鼠版本，它竟然也获得了促进修复的能力。

图注：研究者通过反向修改这4个氨基酸，成功逆转了cGAS蛋白促进/抑制HR修复的能力

总之，裸鼹鼠只改变了cGAS蛋白的4个氨基酸，就巧妙地修正了人类cGAS的小bug。也就是说，如果我们向裸鼹鼠学习，改造这4个氨基酸，是不是就能增强DNA修复功能，甚至延长寿命了？

此等长寿外挂，好用否？

理想虽然丰满，但是现实点来看，人类临床还为时过早。

所以研究者首先在果蝇身上进行了测试。结果，获得裸鼹鼠cGAS的果蝇，其最大寿命显著延长了约30%，并且肠道功能和再生能力更健康，攀爬能力和速度也更优。

图注：裸鼹鼠cGAS显著延长了果蝇的寿命，并改善了其老年期的肠道健康状况、运动能力

接着，研究者又在17月龄（相当于人类50-60岁）的老年小鼠身上进一步验证。在将裸鼹鼠版本的cGAS通过安全载体注入到老年小鼠体内2个月后，它们真的肉眼可见地年轻了。

从外观上看，它们原本灰白的毛发变得黑亮浓密，皮肤也更加健康、衰老斑减淡。并且，接受了裸鼹鼠cGAS的小鼠，虚弱指数显著降低，行动也更加活跃。

图注：注入裸鼹鼠cGAS蛋白后的小鼠虚弱指数降低，毛发灰白情况改善

在组织层面，接受了裸鼹鼠cGAS的小鼠的肝脏、肾脏等重要器官的衰老标志物（SA-β-gal染色阳性面积）显著减少，衰老细胞得到了有效清除。

图注：肝脏的衰老标志物SA-β-gal染色显著减少（蓝色区域代表衰老细胞）

而血液检测显示，这些小鼠体内的衰老相关炎症因子下降了近4成，如免疫球蛋白G（IgG）和白细胞介素-6（IL-6）的水平都显著下降。

图注：血液中炎症因子水平显著下降

而实验中，一旦将裸鼹鼠cGAS上的那4个关键氨基酸改回人类版本，所有这些抗衰效果便全部消失。所以毋庸置疑，正是这4个氨基酸的差异，赋予了裸鼹鼠cGAS逆转衰老的神奇能力。

生命的演化结果总是充满了惊喜，裸鼹鼠在漫长的演化中得到了特别的cGAS蛋白，获得了更强的同源重组修复能力，帮助抵御衰老。

而放眼整个自然界，「强大的DNA修复能力」似乎是诸多长寿物种的共同语言。例如寿命超400年的格陵兰鲨被发现拥有强大的基因组维护能力；而能活500年以上的北极蛤，对氧化应激DNA损伤有极高的耐受性[4]；寿命达50年的北美海狸拥有更高的DNA修复蛋白SIRT6活性[5]。

总之，它们体内都演化出了比短寿的近亲更高效的DNA损伤修复系统。

当然，裸鼹鼠等长寿动物之所以拥有超长的寿命，也并非单靠这一项优势。之前的研究发现，裸鼹鼠能够合成一种超高分子量透明质酸（玻尿酸），这赋予了它们极强的组织弹性和抗癌能力[6]；此外，它们蛋白质合成的保真度也极高，从而保证了蛋白质功能的长期稳定等[7]。

所以，我们也期盼着人类能在这些长寿物种的演化智慧中寻找到更多线索，从而得以为我所用，大幅提升咱们人类的寿命~

[本文的名称是《A cGAS-­mediated mechanism in naked mole-­rats potentiates DNA repair and delays aging》，发表于《Science》期刊，通讯作者是同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授、蒋颖副教授。第一作者是陈御助理教授和陈芷茜博士研究生。本研究资助来源：国家自然科学基金（NSFC）项目82225017、国家科技部重点研发计划项目2022YFA1103700等。该研究还得到同济大学刘海鹏教授、孙方霖教授、袁健教授，中科院武汉病毒研究所罗敏华研究员，中南大学谭嵘副教授及复旦大学谭理副研究员的鼎力支持。]

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参考文献

[1] Chen, Y., Chen, Z., Wang, H., Cui, Z., Li, K. L., Song, Z., . . . Mao, Z. (2025). A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science, 390(6769), eadp5056. doi:10.1126/science.adp5056

[2] Zhang, H., Jiang, L., Du, X., Qian, Z., Wu, G., Jiang, Y., & Mao, Z. (2024). The cGAS-Ku80 complex regulates the balance between two end joining subpathways. Cell Death & Differentiation, 31(6), 792-803. doi:10.1038/s41418-024-01296-4

[3] Chen, Y., Chen, Z., Wang, H., Cui, Z., Li, K.-L., Song, Z., . . . Mao, Z. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science, 390(6769), eadp5056. doi:10.1126/science.adp5056

[4] Ungvari, Z., Ridgway, I., Philipp, E. E. R., Campbell, C. M., McQuary, P., Chow, T., . . . Csiszar, A. (2011). Extreme Longevity Is Associated With Increased Resistance to Oxidative Stress in Arctica islandica, the Longest-Living Non-Colonial Animal. The Journals of Gerontology: Series A, 66A(7), 741-750. doi:10.1093/gerona/glr044

[5] Tian, X., Firsanov, D., Zhang, Z., Cheng, Y., Luo, L., Tombline, G., . . . Gorbunova, V. (2019). SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species. Cell, 177(3), 622-638.e622. doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.043

[6] Takasugi, M., Firsanov, D., Tombline, G., Ning, H., Ablaeva, J., Seluanov, A., & Gorbunova, V. (2020). Naked mole-rat very-high-molecular-mass hyaluronan exhibits superior cytoprotective properties. Nature Communications, 11(1), 2376. doi:10.1038/s41467-020-16050-w

[7] Azpurua, J., Ke, Z., Chen, I. X., Zhang, Q., Ermolenko, D. N., Zhang, Z. D., . . . Seluanov, A. (2013). Naked mole-rat has increased translational fidelity compared with the mouse, as well as a unique 28S ribosomal RNA cleavage. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(43), 17350-17355. doi:10.1073/pnas.1313473110