炎性衰老找到真凶？源头不在炎性因子，而是线粒体脆弱的DNA！

提到衰老和炎症，各位读者是不是马上想到了一个词：SASP（衰老分泌表型）。长期以来，我们都将衰老引发的慢性炎症问题，归咎于这些衰老的僵尸细胞，它们不断向外释放SASP，在我们的身体组织中四处煽风点火，把我们身体的内环境搞得乌烟瘴气。

这确实解释了是“什么”在传播炎症，但！“是什么”迫使这些衰老细胞释放了SASP？ 这个分泌的行为，究竟是炎性衰老的病根，还是仅仅是炎性衰老症状？

就在昨天，来自Nature期刊的一篇研究，就给这个问题提供了一个关键线索，将炎症衰老的源头，直接指向了线粒体基因组（mtDNA）的稳定性失调！

失控的“传家宝”

那就先聊聊细胞里的“重要人物”—线粒体，它人称能量工厂，负责生产驱动生命活动的 ATP，同时也是代谢调控与信号传导的关键枢纽。

但如果要说线粒体中最独特的标志，还得是它在进化史上的奇特出身。它，曾是一个独立的细菌！直到被我们的细胞祖先吞噬“收编”，成了细胞里永久共生的小伙伴[2]。

图注：真核细胞与线粒体起源的两种假说：1、原始真核细胞形成后，再吞噬细菌演化为线粒体（红色箭头）；2、古菌与细菌通过一次融合事件，同时形成了真核细胞与线粒体（紫色箭头）

也正因如此，线粒体至今还揣着一份来自远古的传家宝：线粒体DNA（mtDNA），这套小型的环状基因组独立于细胞核之外，编码着呼吸链（能量生产的核心）所必需的多种关键蛋白质。

然而，这份珍贵的mtDNA，在衰老面前却显得异常脆弱。研究发现，在衰老的细胞和年老小鼠的组织中，大量本应被严格限制在线粒体内部的 mtDNA，竟以碎片化的形式潜逃至细胞质中——这是它们本不应该出现的区域。

图注：红色为线粒体，绿色为mtDNA。在Mgme1-/-（Mgme1能维持线粒体基因组稳态）的细胞中，可以看到绿色的DNA（箭头所示）大量逃离线粒体的禁锢，四散在细胞质中

这是一个极其危险的信号。在正常生理状态下，细胞质中几乎没有游离的DNA存在，一旦出现，便会立刻被细胞的天然免疫系统视为外来入侵者（如病毒或细菌）的标志，从而启动防御模式。

但仔细琢磨一下，泄漏的mtDNA碎片……只是一个衰老引发的表象而已，那到底在它泄漏之前的更早源头，发生了什么？为了探明真相，我们还得返璞归真一波，从遗传信息的两大基本盘，DNA与RNA开始查起。

体内的豆腐渣工程

这俩可以说是核酸家族的亲兄弟了，不过构建它们的基本模块却截然不同：DNA使用高度稳定的脱氧核苷酸，而RNA则使用化学性质更活泼的核糖核苷酸。两者虽然只差一个羟基基团，却从根本上决定了DNA适合做长期遗传档案，而RNA只适合当短期信使。

图注：一个核苷酸是由磷酸基团+（脱氧）核糖+含氮碱基构成

所以你想，如果一个本属于RNA的rNTP，要是走错片场，不小心被错误地掺入DNA的队伍中的话，就会为整条DNA分子的断裂埋下致命隐患。而更扎心的是，这并不是小概率事件，随着衰老，这种走错片场的现象会在我们的体内批量发生，频率越来越高！

数据显示，在衰老的细胞和年老小鼠的组织中，负责将rNTPs转化为dNTPs的关键酶，核糖核苷酸还原酶（RNR）活性出现明显的降低。这直接导致细胞内正确的dNTPs严重短缺，rNTPs大量积压，rNTPs与dNTPs的比率急剧升高，细胞内核苷酸池出现严重失衡。

图注：在缺少能维持线粒体基因组稳态的基因Mgme1时，细胞中用于合成DNA的四种核心原料（dNTPs）的库存被严重耗尽（左4图）。并且，这种原料短缺打破了DNA原料（dNTPs）和RNA原料（rNTPs）之间的平衡，导致两者比率急剧升高（右4图）

这种失衡就为mtDNA的复制过程埋下了巨大的隐患。这就好比砌墙，好的原料（dNTPs）没几块，“劣质”的原料（rNTPs）却到处都是。在这种窘境下，DNA聚合酶犯错的几率大大增加，更频繁地把错误的rNTPs分子安装到正在合成的mtDNA链中去。

图注：在强碱性环境下，正常细胞的mtDNA（橙色曲线）结构依然能保持完整，形成一条清晰的条带。但来自基因敲除细胞的mtDNA（蓝色曲线）被掺入了大量错误的rNTPs，其内部充满了弱点，在同样的压力下断裂成无数的小碎片，形成了一片长长的模糊拖尾

而且，每一个被错误掺入的rNTP，都因其额外的羟基基团，在DNA骨架上形成了一个化学性质不稳定的断点。使得mtDNA变得异常脆弱，在复制压力或化学应激下极易断裂，出现mtDNA碎片化和泄漏现象。

图注：衰老是导致mtDNA结构脆弱的普遍原因：衰老细胞的mtDNA（蓝色曲线，Sen(IR)）在强碱性环境下变得不堪一击，断裂成了无数的小碎片，形成了长长的模糊拖尾（左图）

还没完，这一损伤会直接激活细胞内非常经典的免疫通路——cGAS-STING[3]。这是细胞质DNA的主要监察机制，一旦检测到错位于细胞质中的DNA分子，该系统便会立即启动，清除这些潜在的威胁。

图注：cGAS-STING的工作流程如下：识别入侵→细胞生成信使→激活STING→发动反击

当脆弱的mtDNA碎片从线粒体泄漏到细胞质中时，它们便成为了cGAS-STING通路的目标，它会不加区分地将这些mtDNA碎片识别为危险信号。cGAS会与这些DNA碎片结合，从而激活下游的关键接头蛋白STING，点燃下游的炎症信号，引起一系列促炎基因的表达。

图注：（滑动查看）左侧热图显示，在Mgme1缺失的小鼠体内（Mgme1能维持线粒体基因组稳态），大量炎症相关基因表达升高，但在STING蛋白也被敲除后，其表达水平几乎完全恢复了正常（蓝色区域）

一边mtDNA持续泄漏，一边cGAS-STING长期激活，细胞不断产生、释放炎症因子，这就启动并维持了那种低度而持续的慢性炎症状态，即“炎症性衰老”。可以说，我们终于为这个曾经模糊的概念，找到了个有据可依的源头！

所以，如果dNTPs的缺乏是真正的起点，那么补充它的话，我们能否逆转整个衰老过程，修复一切？科学家们直接给衰老细胞补充了它们所缺的脱氧核苷（dNTPs）。结果嘛……立竿见影：

随着dNTPs的供应恢复，mtDNA的复制准确性与结构完整性均得到提升，DNA碎片泄漏随之停止，cGAS-STING免疫系统也归于沉寂。最终，由该通路驱动的衰老相关炎症表型（SASP）的表达被成功抑制。

图注：衰老细胞（红色实心柱）会表达大量的炎症因子（如CXCL1, IL8等），进入一种慢性炎症状态。然而，在补充了dNTPs后（红色条纹柱），炎症因子的表达也出现了降低

总之，本文表明，衰老相关的炎症通路，在理论上是可以通过靶向干预被“关闭”的！炎症性衰老，或许正在从一个由多种因素共同作用的复杂表型，转变为一个由上游代谢失衡所驱动的、具有清晰分子逻辑的因果事件……

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参考文献

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-025-09541-7

[2] Gray MW, Burger G, Lang BF. Mitochondrial evolution. Science. 1999 Mar 5;283(5407):1476-81. doi: 10.1126/science.283.5407.1476. PMID: 10066161.

[3] Wang R, Lan C, Benlagha K, Camara NOS, Miller H, Kubo M, Heegaard S, Lee P, Yang L, Forsman H, Li X, Zhai Z, Liu C. The interaction of innate immune and adaptive immune system. MedComm (2020). 2024 Sep 15;5(10):e714. doi: 10.1002/mco2.714. PMID: 39286776; PMCID: PMC11401974.