干细胞神经分化新技术提供抑郁症治疗新策略

A10多巴胺能神经元位于中脑腹侧被盖区，参与调控奖赏、动机、情绪、决策等重要行为，是控制大脑“情绪与情感”的核心发动机。A10多巴胺能神经元的功能异常与抑郁症、精神分裂症、焦虑等多种精神疾病密切相关。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心科研团队等，合作开发出人多能干细胞高效定向分化为A10多巴胺能神经元的新技术，为难治性抑郁症等精神类疾病的治疗提供了新策略和理论依据。

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精准的神经环路重建

神经元是神经系统的基本结构和功能单位，负责信息的接收、处理和传递。不同脑区神经元之间通过突触相互连接，形成特定的网络结构，调控大脑的各种生理功能。

位于中脑腹侧的多巴胺能神经元可以分为A8、A9、A10三种亚型，分别发挥不同的生理功能。A9多巴胺能神经元亚型主要与运动功能相关，其异常是帕金森病发生的主要原因。

目前基于人多能干细胞分化的A9多巴胺能神经元亚型，已应用于帕金森病的细胞替代治疗，并已进入临床试验。而针对A10亚型的体外分化却鲜有突破，其特异性分化机制与功能仍未明晰。

研究团队通过系统性筛选A10多巴胺能神经元亚型特化的关键信号调控因子，成功建立了高效诱导A10多巴胺能神经元亚型的分化体系，并揭示Notch信号通路在A10多巴胺能神经元亚型特化中的重要作用。

▲原位和异位移植A10多巴胺能神经元的神经投射

研究团队将分化所得的人A10多巴胺能神经元，移植到成年小鼠脑内。

结果显示，外源神经元可特异性投射至内源A10神经元的靶标脑区，与小鼠神经元形成突触连接，整合入其神经网络，进而重建奖赏和情绪相关的多巴胺神经环路。

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改善小鼠的抑郁样与焦虑样行为

A10多巴胺能神经元功能异常与多种精神类疾病密切相关。为探究分化获得的A10多巴胺能神经元在精神类疾病中的潜在治疗作用，研究团队通过化学遗传学技术特异性激活移植到小鼠脑内的A10多巴胺能神经元亚型，发现小鼠表现为显著的抗焦虑表型。

在抑郁症模型中，通过化学遗传学技术特异性激活移植的A10亚型神经元，显著缓解了小鼠的抑郁样行为。

▲移植小鼠在相关焦虑和抑郁样行为中的表现

该研究建立了A10多巴胺能神经元亚型分化的新技术，并发现移植的A10神经元能够精准重建奖赏和情绪相关多巴胺神经环路，改善焦虑和抑郁样行为，为难治性抑郁症等精神类疾病的治疗提供了新策略和理论支撑。

基于移植神经元精准环路重建的细胞治疗技术，为神经及精神类疾病的新型治疗方案研发与药物开发，开辟了新的思路与方向。

来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心