保护认知，代价是“放弃生存”？大脑衰老潜规则——越努力的基因老得越快！

在我们通常的认知里，“能者多劳”往往是对优秀者的赞誉。但在细胞的世界里，这句箴言还有个残酷的后半句——“劳者先衰”。

近期，一项发表于《Nature》的研究，通过对横跨人一生（从婴儿到百岁老人）的脑组织进行深度解析后发现：驱动大脑衰老的罪魁祸首，并非我们通常认为的神经元功能性衰竭，而是那些为所有脑细胞提供基础生命支持的“管家基因”，正在集体走向崩溃。

最可靠的基因，最先背叛？

Housekeeping Genes，又称管家基因[2]，顾名思义，它们被认为是所有基因中稳定、可靠的存在，为细胞提供最基础的保障（能量供应、蛋白合成）。而正因这份无以伦比的稳定性，它们才成了我们做实验时那条雷打不动的基准线（内参），是我们衡量其他所有基因表达变化的标尺。

图注：严格来说，一个基因需同时满足四大核心属性，才能被定义为管家基因：表达稳定性（红）、细胞维持功能（蓝）、进化保守性（绿）和基因必需性（黄）

我们对它的信任，就好比盖楼时对地基的绝对迷信，总觉得是最稳的，绝对不会出事！但你也看到开头说的了，这个我们认为最稳固的“地基”，恰恰是衰老后最先开始崩塌的地方。

单细胞分析的结果表明，老年人的大脑中存在一场普遍的“基因沉默”现象：在几乎所有细胞类型中，绝大多数基因的活性都在下降而非上升，并且这些在衰老中被下调的基因，高度集中在那些负责“核糖体”、“翻译”、“新陈代谢”等对细胞生存至关重要的核心功能上。

图注：在各类脑细胞中，衰老时活性下调（蓝色）的基因数量远超上调（红色）的基因，这些被下调的基因，其功能高度集中在维持基础生命活动的“管家功能”上（蓝色系）

这条我们信赖了几十年的“基准线”，好像随着衰老，正在被系统性地抹除……

弃车只为保帅？

当然，如果故事仅仅是“衰老导致管家基因表达降低”，未免显得过于单调。事实上，大脑在衰老过程中遵循着一套诡异且矛盾的运行法则：

它似乎在不惜牺牲基础保障，也要拼命维持其核心的神经功能（涵盖信号传递到网络协作）。那些决定神经元高级功能的基因（Neuron-specific Genes），其活跃度在整个生命周期中却异常稳定！

图注：无论基因长度如何（横轴），这些基因在老年人与成年人中的表达变化倍数（纵轴）都紧紧围绕在1.0（代表无变化）的基准线附近

为了探寻真相，科学家们对单个神经元的基因组进行了全景式测序。通过追踪从婴儿到百岁老人的单个神经元，他们成功识别出了两种与年龄增长紧密相关的系统性突变特征（Mutational Signature）。

图注：这是一整套有规律的、系统性的突变模式，左边的突变模式以T>C（绿色）为主，右边则以C>T（蓝色）为主导

而突变特征“Signature A1”（下简称A1），被确认为大脑衰老的主要元凶。

A1 的积累贯穿人的一生，其数量与供者年龄呈现出非常强的相关性。更重要的是，它的累积率与基因的“工作负荷”呈现出完美的正相关：一个基因被使用的频率越高，其DNA序列上积累的A1就越多。换言之，（基因）用的越狠，（DNA）坏的越快。

图注：A1突变更倾向于富集在高表达的基因以及染色质高度开放的活跃区域（如TssA）

工作负荷表示细胞生命周期中被转录的频率和强度。每次基因被读取时，它所在的DNA双螺旋结构都必须被强行解开，暴露出脆弱的单链，同时，RNA聚合酶会在其上反复摩擦通过，这就好比你反复拉一个拉链，拉的越频繁，磨损就越严重。当衰老来临，这些高负荷基因功能下调的可能性也就越大。

越努力，越受伤。这正是细胞中劳模（管家基因）的日常，比如负责组装核糖体的 RPS 和 RPL 家族，或是维持细胞内部骨架的微管蛋白 TUBA1A等等[3]，它们的共同特点就是：个头短小精悍，但需要7x24小时高强度无休工作（转录）。正因此，它们承受了巨大的工作负荷。

图注：基因越短，基因活性下降越厉害，DNA损伤率越高

长短基因的区别对待

没有对比就没有伤害！回头看看那些负责特定神经功能的基因，它们通常物理长度更长，结构也更复杂。但其表达水平在衰老过程中反而越能得到维持，表达水平几乎不受年龄影响。

图注：在衰老中被下调的基因（实线）普遍比大脑中所有基因的平均长度（虚线）要短得多

不对吧？按理说，转录一个长基因，DNA 暴露的时间肯定更长，受到的“拉扯”肯定也更厉害，那风险应该只高不低才对，结果人家的表达水平反而异常稳定……为什么会这样？

原因在于一种特殊的保护机制。

诚然，转录长基因会产生巨大的物理压力（拓扑应力）[4]，极易导致 DNA 链的损伤。

图注：当转录机器沿着DNA移动时，会在其前方产生过度缠绕的“正超螺旋”和后方过度松弛的“负超螺旋”，前方拧死，后方松垮，极易出现DNA链的断裂

但是这些长基因对神经元来说太关键了，为了保证自身的功能正常，神经元给它们配备了顶级的保护机制——拓扑异构酶 (Topoisomerases)[5]！它们时刻伴随在RNA聚合酶旁，一边解开前方的DNA缠绕，一边修复后方的扭结，保证整个转录过程的完整性与安全性。

图注：拓扑异构酶（如TOP2B）通过“切断—穿过—重连”操作，动态地解开DNA的缠绕，保护转录过程

而那些短小精悍的管家基因，尽管它们工作负荷极高，但它们的问题，并不是转录时会产生致命的DNA死结，而是高频使用带来的持续性物理磨损……这并不是拓扑异构酶的“治疗范围”。于是它们只能日复一日地承受着高强度的磨损，最终在日积月累中率先崩溃。

时光派点评

或许，衰老的本质并不是衰败，而是一场冷酷的二选一。

在维持生命体征和维持“你”这个人之间，你的大脑，毫不犹豫地选择了后者。它允许身体老化，允许新陈代谢的速度一年年地放缓……它支付这一切我们称之为“衰老”的代价，只为守护那个定义了你思想、记忆和人格的，独一无二的“你”。

这也许就是为什么我们总说“心比身老得慢”，虽然并不温情，但足够聪明。

声明 - 本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献

[1] Jeffries AM, Yu T, Ziegenfuss JS, Tolles AK, Baer CE, Sotelo CB, Kim Y, Weng Z, Lodato MA. Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain. Nature. 2025 Sep 3. doi: 10.1038/s41586-025-09435-8. Epub ahead of print. PMID: 40903571.

[2] Joshi CJ, Ke W, Drangowska-Way A, O'Rourke EJ, Lewis NE. What are housekeeping genes? PLoS Comput Biol. 2022 Jul 13;18(7):e1010295. doi: 10.1371/journal.pcbi.1010295. PMID: 35830477; PMCID: PMC9312424.

[3] Caracausi M, Piovesan A, Antonaros F, Strippoli P, Vitale L, Pelleri MC. Systematic identification of human housekeeping genes possibly useful as references in gene expression studies. Mol Med Rep. 2017 Sep;16(3):2397-2410. doi: 10.3892/mmr.2017.6944. Epub 2017 Jul 6. PMID: 28713914; PMCID: PMC5548050.

[4] Liu LF, Wang JC. Supercoiling of the DNA template during transcription. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Oct;84(20):7024-7. doi: 10.1073/pnas.84.20.7024. PMID: 2823250; PMCID: PMC299221.

[5] Crewe M, Madabhushi R. Topoisomerase-Mediated DNA Damage in Neurological Disorders. Front Aging Neurosci. 2021 Nov 25;13:751742. doi: 10.3389/fnagi.2021.751742. PMID: 34899270; PMCID: PMC8656403.