质子泵抑制剂类肠溶制剂的研发锦囊

质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPIs）是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，也是抑制胃酸分泌作用最强的一类药物，可以用于治疗反流性食管炎、胃炎、消化性溃疡、胃食管反流等疾病。常见药物包括奥美拉唑肠溶胶囊、兰索拉唑肠溶片、泮托拉唑钠肠溶胶囊、雷贝拉唑钠肠溶胶囊等。

本文参考CDE老师文章《质子泵抑制剂类肠溶仿制制剂开发中药学研究的一般考虑》，以质子泵抑制剂类肠溶制剂为切入点，从肠溶制剂的处方工艺、质量研究、稳定性等方面，总结了药学研究的一般考虑，重点需关注调试制剂的剂量倾泻研究、溶出曲线相似性研究和涉及鼻胃管给药时的体外对比研究等，以期对该类仿制药物的研发和注册申报提供参考。

●处方工艺开发

Ø 处方开发

建议先对参比制剂的处方信息进行充分调研，参考参比制剂说明书及公开的相关文献，确定处方中的辅料种类。以产品的关键质量属性为考察指标对辅料的用量进行筛选，根据研究结果确定处方中的辅料用量。

拉唑类活性物质一般情况下遇酸易降解，而常用的肠溶材料呈弱酸性，药物与之接触会降解或变色，一般需要在含药部分与肠溶层之间增加一道隔离层，避免活性成分发生降解。

此外，当涉及该类制剂申请多规格生物等效性豁免时，有一个较关键的问题就是处方相似性判定。肠溶制剂处方中包括释药控释性辅料和非释药控释性辅料，其处方变化幅度的计算方式不同，需参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（试行）》执行。释药控释性辅料以辅料占原批准处方中所有释药控释性辅料总重量的百分比进行计算，非释药控释性辅料以辅料占原批准处方总重量

的百分比计算。如要进行生物等效性豁免，一般要求不同规格处方等比例变化或与参比制剂处方一致抑或其处方变更幅度在中等变更范围内。一般情况下，包肠溶衣机制的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料用量时，可以考虑肠溶制剂的比表面积。

Ø 工艺开发

目前获批的质子泵抑制剂类肠溶片的制备工艺主要有2种。一种是湿法制粒压片后包隔离衣和肠溶衣，最终靠最外层的肠溶衣膜达到延迟释放的作用，活性成分在素片中。另一种制备工艺较复杂，即采用微丸压片工艺制备的肠溶片，如艾司奥美拉唑镁肠溶片，该制备工艺一般是采用蔗糖丸芯或其他糖丸作为载体，先进行上药层微丸包衣，然后依次是隔离层包衣、肠溶层包衣、保护层包衣、总混、压片等工艺，制备成含多单元药物的口服肠溶片。

对于采用微丸压片工艺制备的拉唑类肠溶片一般需重点关注以下内容：①处方中丸芯为关键辅料，不同大小的丸芯可能会影响上药层的厚度，进而影响溶出，需要关注处方中丸芯的粒度。②如采用流化床上药工艺制备载药层，该工艺对原料药粒径要求较高，建议对原料药的粒径进行研究，根据研究结果制定合理的控制策略。③隔离衣厚度不同可能导致对上药层微丸的包裹完整程度不同，进而表现为对上药层微丸的保护作用不同。不同的隔离层衣膜厚度也会对产品的溶出产生一定影响。建议对不同的隔离层包衣增重进行研究，根据研究结果制定合理的隔离层包衣增重范围。④肠溶衣膜需要具有一定的柔韧性，防止在后续压片工艺中产生裂纹，从而导致产品耐酸的失败而无法达到肠溶释放的目的。建议对增塑剂的用量进行考察，确定增塑剂的合理用量。增塑剂用量过多可能会导致酸性物质透过隔离层迁移到上药层中与原料药直接接触，产生稳定性问题。同时也需要选择合适的肠溶层厚度，以达到目标肠溶效果。⑤一般情况下，在肠溶层外还会选择包保护层，可进一步防止肠溶衣的小丸聚集，进一步保护肠溶包衣层，以防在压制过程中开裂。

●质量研究

肠溶制剂的质量标准及质量研究有其特殊之处，除了常规考察项（如性状、鉴别、有关物质及含量等）外，仍需重点关注以下内容。

溶出度

该类制剂一般是先在酸性介质中进行耐酸考察1~2h，然后转移到pH6.8或其他偏碱性的缓冲液介质中进行溶出度考察。

剂量倾泻研究

一般情况下，调试制剂的剂量倾泻试验参照我国发布的指导原则开展即可，但也有个别情况存在例外，如右兰索拉唑肠溶口崩片。美国FDA个药指南中除了要求在0.1盐酸介质中的剂量倾泻研究，同时还要求缓冲液介质中的剂量倾泻研究，即将完成酸介质中剂量倾泻研究的供试品转移到加入相同浓度乙醇的pH7.2的缓冲液介质中继续考察剂量倾泻情况。关于剂量倾泻试验需要具体品种具体分析。

溶出曲线相似性研究

一般情况下，溶出曲线相似性研究符合现行的技术指导原则要求即可，当涉及多规格生物等效性豁免时，需重点关注溶出曲线相似性评价。溶出介质和溶出转速应参照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行选择。由于部分肠溶制剂的溶出差异较大，批内批间均一性较差，药物溶出量的相对标准偏差可能不符合非模型依赖的相似因子法（f2）的要求，可能需要选用其他溶出相似性评价方法进行评价。

肠内营养管给药的体外试验研究

经肠内营养管给药，即通过肠内营养管（诸如鼻胃管、鼻十二指肠管、胃造口术管等）将药物直接输入胃肠道，这种剂型对无法吞咽口服剂型的患者十分重要。美国FDA已有相关指南供业界参考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube : In Vitro Testing and Labeling Recommendations 》和 < Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Ouality Assessments Guidance for Industry》

近几年，有些含有微丸或混悬颗粒的质子泵抑制剂类肠溶制剂说明书中增加了鼻胃管给药方式，对于不能吞咽的患者，可将药品溶于说明书规定的分散介质中，然后通过鼻胃管给药。美国也有较多个药指南针对肠内营养管给药的体外对比研究试验给出相关参考,右旋兰索拉唑肠溶胶囊、艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂、泮托拉唑钠肠溶混悬颗粒等。为保证仿制制剂与参比制剂通过鼻胃管给药的质量和疗效一致，需根据风险评估制定合理的研究方案，提供详细的体外对比研究资料。

●稳定性研究

一般情况下，仿制制剂的贮藏条件可参照参比制剂拟定。企业应根据拟定的贮藏条件设置合理的稳定性考察条件对产品的稳定性行为进行考察，稳定性考察中所用样品应至少在中试规模下生产，稳定性研究建议考察在贮藏过程中易发生变化的项目，涵盖物理、化学、微生物学特性等，所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。稳定性考察结果应确保仿制制剂的稳定性不低于参比制剂。

参考文献：质子泵抑制剂类肠溶仿制制剂开发中药学研究的一般考虑，中国新药杂志2024年第33卷第19期