Nat Commun丨手性多肽水凝胶调控局部免疫微环境与抗肿瘤免疫反应

手性对免疫反应的影响最近引起了人们对癌症疫苗研究的极大兴趣。然而,手性合成多肽水凝胶作为癌症疫苗以及生物材料本身对抗肿瘤免疫治疗的影响的研究很少报道。

2025年1月31日,中国科学院长春应用化学研究所贺超良、荣岩共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Chiral polypeptide hydrogels regulating local immune microenvironment and anti-tumor immune response”的研究论文。研究展示了多肽水凝胶的残基手性在抗肿瘤免疫和局部免疫微环境调节中的关键作用。

与聚(γ-乙基-L-谷氨酸)的水凝胶(L-Gel)相比,聚(γ-乙基-D-谷氨酸)的水凝胶(D-Gel)诱导增强的免疫细胞浸润水平。然而,D-Gel会在抗原呈递细胞上引起更高水平的抑制标志物,甚至比L-Gel诱导更强的T细胞耗竭。最后,D-Gel建立了局部慢性炎症和免疫抑制微环境,抗肿瘤作用不足。相反,L-Gel诱导的较温和的宿主免疫反应导致更有效的肿瘤抑制。本研究提供了关于残基手性在调节局部免疫微环境和影响抗肿瘤免疫反应中的作用的见解。

癌症是全球人类健康的主要威胁。目前癌症免疫治疗的主流方法包括癌症疫苗、 免疫检查点阻断和过继免疫细胞疗法。其中,癌症疫苗在多种肿瘤抗原呈递后诱导特异性免疫反应,发挥优异的抗肿瘤作用,产生长效保护,防止肿瘤复发。疫苗递送的病原体相关抗原可以通过多种方式配制,疫苗注射后,抗原呈递细胞(APC)吸收抗原或其他成分并排流到局部引流淋巴结(LN),在那里抗原呈递给B细胞和T细胞以启动适应性免疫反应。尽管癌症疫苗具有许多突出的特点,但目前的临床疗效仍然不足。肿瘤抗原的免疫原性、疫苗刺激的持续时间、疫苗成分的递送效果以及局部注射部位或肿瘤组织的免疫微环境等各种因素都会影响最终的抗肿瘤效果。为了克服这些问题,已经开发了许多策略,包括持续递送多种疫苗成分、靶向特定免疫细胞或组织或激活APC。传统的推注疫苗通常无法提供持续的免疫刺激,需要多次加强注射以增强特异性免疫反应。然而,多剂量注射会导致那些获得医疗保健服务的机会有限的人需要额外的程序,并给接种人群带来额外的成本和痛苦。水凝胶作为一种独特的药物递送平台,已被广泛研究用于各种应用。水凝胶作为药物递送系统具有相当大的优势,特别是对于多种药物或免疫调节成分的持续、长效递送,可以模拟多剂量注射。此外,最近的研究证明,水凝胶还可以通过调节机械强度、孔径大小、降解行为和成分来影响免疫反应的表型。由于免疫细胞浸润到水凝胶中的内在特征,基于水凝胶的疫苗可以提供免疫生态位。基于之前对多肽水凝胶作为药物载体的研究,在此研究利用多肽水凝胶作为癌症疫苗平台的可行性。氨基酸作为多肽的基本单元,具有作为手性对映异构体的独特特性。最近,手性材料已用于生物医学应用。事实上,已经使用基于肽的纳米疫苗的平台研究了氨基酸手性对免疫反应的影响和超分子寡肽水凝胶。几种基于D-氨基酸的系统被证明可以通过促进抗原或纳米颗粒的内吞作用和炎性细胞因子的分泌来增强抗肿瘤免疫反应。然而,缺乏对具有不同残基手性的多肽水凝胶疫苗的研究,目前的研究很少关注水凝胶本身引起的局部免疫微环境的影响。此外,水凝胶作为一类宏观植入材料,可通过调节浸润免疫细胞的激活状态,显著影响注射部位的局部免疫微环境,进而影响其抗肿瘤疗效。在之前的工作中,研究表明不同的手性对映异构体导致体内水凝胶降解行为显着不同;然而,尚未报道对宿主免疫反应的深远影响。在此,研究设计合成了具有不同手性残基的甲氧基聚(乙二醇)-多肽(mPEG-多肽)水凝胶,并通过加载抗原和佐剂将其用作癌症疫苗。研究了多肽水凝胶的溶胶-凝胶转化和体外药物释放行为,以确保所有多肽水凝胶表现出相似的性能。体内外降解行为表明,D-氨基酸残基含量较高的水凝胶降解速度较慢。研究了氨基酸残基的手性对免疫细胞募集的影响。随后分析了水凝胶中募集的免疫细胞的表型,以展示免疫细胞的活化状态和局部免疫微环境。通过负载特异性抗原和佐剂制备以手性多肽水凝胶为基础的肿瘤疫苗。在预防和术后复发小鼠模型中评估水凝胶疫苗对抗肿瘤免疫应答和肿瘤抑制效率的影响。研究发现,基于L-或D-氨基酸残基的多肽水凝胶通过调节局部免疫微环境诱导了明显不同的抗肿瘤免疫反应。

图1 用于免疫治疗的基于L或D氨基酸的多肽水凝胶疫苗的示意图(摘自Nature communications )参考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-56137-w