40天恢复肝脏铜稳态，人类有望获益！

自打工作以来，大家有没有觉得时间好像被格式化了，为了能在繁忙之余找点乐子，白天努力搬砖，晚上努力伤肝，肝不硬，都不好意思说自己是个合格的熬夜选手。但年轻的肝脏能经得住一时的磋磨，老化的肝脏却狠狠表示：真“肝不动”了……

那么，除了老生常谈的熬夜，肝脏变老的诱因还有什么呢？或许最近这篇刊登在Nature子刊《Nature Communications》上的研究能为大家解解惑。派派吃惊直呼：老朋友铜元素竟与肝脏老化关系匪浅[1]！经常纠结要不要补点铜？看完这篇也许你就悟了！

铜是一种广泛分布在人体各组织和器官中的微量元素，成人体内铜含量约为1.5-2.0 mg/kg，以肝脏和大脑中浓度最高。正常水平的铜对机体具有多种健康益处，如促进造血功能、维护神经系统和促进毛发健康等。然而，一旦铜水平失衡（过量或缺乏）则可能对机体健康有害。

在体内，铜大部分时间与铜蓝蛋白（血浆中铜的主要结合蛋白）或其他酶结合，被运输到需要的细胞中或作为酶的辅助因子，调节酶的活性，这些结合态的铜通常没有活性。但不是所有的铜都会被抓过去“锁定”，在细胞内，还有一些能自由移动和参与化学反应的铜，它们就是——活性铜。

图注：细胞内铜由两个不同的池组成：紧密结合的蛋白质池和不稳定的生物可利用铜池[2]

活性铜常以一价铜离子Cu(I)或二价铜离子Cu(II)的形式存在于细胞内，它们与多种生物分子（如蛋白质、酶、DNA等）相互作用，共同维持着细胞的生理功能。然而，当细胞内活性铜水平失衡时，它们便可能从维持细胞功能的“助手”转变为引发氧化应激的“隐患”，进而加速细胞衰老。

以最容易产生活性氧（ROS）的Cu(I)来讲，一方面，Cu(I)会通过芬顿反应产生羟基自由基等活性氧，这些自由基会攻击细胞的膜结构、蛋白质和DNA，导致细胞损伤。

图注：这里的芬顿反应指在酸性条件下，Cu(I)催化过氧化氢分解生成了羟基自由基（·OH）

另一方面，细胞原本委以重任的“抗氧化卫士”——谷胱甘肽（GSH），肩负着结合Cu(I)的使命，以限制其活性并防止过量积累。但细胞内的GSH毕竟有限，与过量的Cu(I)反应使GSH严重损耗，细胞的抗氧化防线逐渐崩溃，进一步加剧了氧化应激和细胞衰老。

除了GSH，细胞也利用铜转运蛋白、金属硫蛋白（能结合和释放铜，缓冲活性铜的水平）等机制来严格调控铜的水平。但天有不测风云，诱使Cu(I)“失控”的角色可太多了，年龄，就是其一。

为了搞清楚年龄对活性铜的影响，研究者打算以含铜浓度高的肝脏作为研究对象，重点观察Cu(I)在肝脏衰老过程中的表现。但是要精准追踪Cu(I)，还缺一个趁手武器。

为此，研究人员专门开发了一个铜活性探针（LCP-PA）。该探针可利用光声成像技术（将光信号转变为超声信号，提供比荧光成像更清晰的三维图像），特异性地检测体内环境中Cu(I)的活性变化，特别适合用来研究Cu(I)与氧化应激和衰老相关的过程。

图注：用于检测铜离子活性的铜活性探针LCP-PA结构

在LCP-PA探针的帮助下，很快就出现了令人振奋的结果：

No.1

年龄增长，肝脏中的活性铜更“strong”了

研究人员把实验小鼠分为了四个年龄组：年轻组（约7周龄）、成年组（约13周龄）、中年组（约42周龄）和老年组（约82周龄），并使用 LCP-PA 探针进行了光声成像。

图注：实验小鼠各年龄组分布及对应的人类年龄

结果显示，LCP-PA的激活程度（反映Cu(I)的浓度和活性，以及氧化应激水平）随年龄增长而增加，年轻组激活程度最低，老年组激活程度最高。具体来讲，与对照年轻组小鼠肝脏中LCP-PA探针激活后的信号强度相比，实验中各年龄组的激活程度分别为1.06倍、1.14倍、1.29倍和1.50倍。

图注：LCP-PA在各年龄组小鼠肝脏中的激活程度

不得不说，肝脏衰老防不胜防，一不小心，Cu(I)就要蠢蠢欲动了。。。

No.2

谷胱甘肽：年龄克我！

如前所述，谷胱甘肽（GSH）能与Cu(I)结合，防止其引发氧化应激。为了验证此说法，研究人员利用荧光探针LCP-Green-4（用于体外细胞内铜离子成像，与Cu(I)结合时荧光增强）对人类肝癌细胞系HepG2进行了观察：

结果显示，用谷胱甘肽乙酯（能增加细胞内GSH水平）处理的细胞荧光强度比未处理的细胞降低了40%，这是由于更多的GSH结合了细胞内的Cu(I)，导致探针检测到的活性Cu(I)减少所致。相比之下，NEM（一种广谱硫醇清除剂，能降低GSH水平）处理的细胞荧光强度增加了10%，表明Cu(I)的浓度提高了。

图注：肝细胞中Cu(I)与谷胱甘肽之间的潜在关系

前面发现衰老会让肝脏中Cu(I)活性变强，而现在来看GSH与Cu(I)显然是此消彼长的关系，那随年龄增长，GSH岂不是危矣？

确实如此！研究人员用LCP-PA 和 PACDx（表征细胞内GSH活性）两种探针对四个年龄组的小鼠进行体内光声成像后发现，PACDx的激活程度与铜活性呈负相关，即在年轻组中最高，在老年组中最低，表明GSH活性随着衰老降低了。

图注：肝细胞中GSH活性随着衰老而降低

好家伙！年龄一上来，先是助长氧化应激“帮凶”Cu(I)的气焰，现在又让细胞抗氧化“能臣”谷胱甘肽熄火，事情好像都走向了不利的方向。

No.3

ALDH1A1酶：跟着玩完！

还没完！随着肝细胞内Cu(I)活性的增加，谷胱甘肽（GSH）活性的降低，肝细胞内氧化应激情况也出现了明显的恶化：

研究者发现，GSH活性的降低会使HepG2细胞内的ROS的“产量”明显增加。

图注：GSH活性降低会使肝细胞内ROS的水平显著提高（BSO试剂用来降低GSH的活性；DCFH-DA，用来指示ROS产生的程度）

不仅如此，作为细胞保护酶和肝干细胞通用标记物的醛脱氢酶1A1（ALDH1A1）也受到了波及。

研究发现，向HepG2细胞补充CuCl₂（用于增加细胞内活性铜离子）后，ALDH1A1酶活性显著降低（由其专属探针荧光强度指示，强度越低酶活性越低），进一步表明Cu(I)的增加可能消耗了GSH，导致ALDH1A1活性出现下降。

图注：活性铜会消耗GSH，进而引起ALDH1A1活性降低

此外，研究还发现，老年小鼠肝脏样本（包含多种不同类型的肝细胞）中ALDH1A1的水平比年轻小鼠样本低79%，同样说明年龄增长造成ALDH1A1活性下降以及肝干细胞特性可能丢失的情况。

图注：质谱分析显示，老年小鼠肝脏样本中ALDH1A1的水平比年轻小鼠低79%

ALDH1A1酶在多种细胞类型中表达，参与解毒反应，保护细胞免受氧化应激和化学损伤。然而，当Cu(I)活性增加使其功能受到抑制时，肝细胞损伤会加剧，肝脏解毒能力被削弱，后果就是肝脏加速老化。

所以，铜稳态失调可能是肝脏衰老的一个重要原因。那有没有办法对付这些超量的“铜”，还肝脏一个“清净”呢？

受威尔逊病（一种铜代谢障碍疾病）的启发，研究者迅速联想到使用铜螯合剂。这类化合物能够特异性结合铜离子并形成稳定的复合物，从而促进体内过量铜的排出。本研究中选用的ATN-224，因其高亲和力、良好安全性和临床应用潜力而脱颖而出。

图注：铜在角膜后弹力层沉积，形成特征性的角膜K-F环，是威尔逊病的典型体征之一

研究发现，在60天内，中年小鼠每日经口服灌胃接受ATN-224治疗，其肝脏Cu(I)水平在第40天便恢复至与年轻小鼠相当，而对照组小鼠的Cu(I)水平在整个研究期间持续上升。

图注：ATN-224治疗降低了活性铜水平

此外，在60天的ATN-224治疗中，中年小鼠体内ALDH1A1水平比对照组也有提高。在更接近临床的治疗方案（140天，初期每日给药，后续每三天一次）下，治疗组小鼠ALDH1A1水平提升35%，且肝脏氧化应激显著降低。

图注：ATN-224治疗使ALDH1A1水平提升，蛋白表达显著增加

由此看来，铜螯合治疗不仅能帮助我们调节铜的稳态，还能增加“有益酶”ALDH1A1的水平，从而减少额外Cu(I)引起的氧化应激损伤，避免肝脏提前衰老！

据派派查探，ATN-224目前正处于临床试验阶段。在等待它真正落地的同时，这里也给大家整理了一些其他改善策略：

高铜风险人群，注意减少体内铜

除了年龄增长可能导致体内活性铜的增加外，现实生活中还有许多其他因素可能导致某些人群出现铜水平过量的情况。一旦获悉自己有高铜风险了，我们可以这么做：

锌剂治疗。锌可以抑制铜的吸收。在铜代谢紊乱的治疗中，锌剂常被用作辅助治疗手段，帮助减少体内铜的积累。

图注：锌可以抑制铜的吸收（左）；牡蛎香是真的，高含铜量也是真的（右）

此外，避免高铜食物（如牡蛎、贝类、坚果、巧克力、肝脏等）、使用不含铜的烹饪器具或避免饮用含铜的水（如铜制管道中的水），这些小行动也能帮助我们潜移默化地减轻肝脏中铜的积累。

日常加强，细胞抗氧化能力

许多抗氧化补剂能增强细胞的抗氧化能力，如辅酶Q10、α-硫辛酸、谷胱甘肽前体（如N-乙酰半胱氨酸，NAC）等，这些补剂已被证明能减轻氧化应激水平。对特定疾病患者，健康人，以及那些希望通过补充抗氧化剂来预防氧化应激相关疾病或延缓衰老的人群尤为适宜。

图注：Q10也可能包含在我们的饮食中

当然，还可以摄入一些富含维生素C、维生素E、硒等抗氧化剂的食物，如柑橘类水果、坚果和绿叶蔬菜等。这些抗氧化剂食物也可以帮助中和活性氧，减轻机体氧化应激水平。

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根据需要，进行铜水平检测

需要强调的是，作为人体必需微量元素，铜的过量或不足都可能引起健康麻烦。补充铜还是控制摄入，关键在于身体的实际需求。

图注：定期检测，健不健康早预防

定期检测能有效监测血清和肝脏中的铜水平、铜蓝蛋白水平，以及氧化应激标志物（如丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷等）水平，从而及时发现铜稳态失调的迹象。

因人体具有较为完善的铜代谢调节机制，健康个体铜过量或不足的情况其实很少发生。但对有铜代谢疾病家族史、老年人或已出现相关症状的人群来说，这些检测就显得比较重要了。

已有大量研究表明，肝脏衰老，会导致全身器官都跟着摆烂，就像多米诺骨牌一样，一肝衰而全身哀。本研究从铜元素的角度，倒是给了我们一个改善肝脏健康，延缓衰老的新思路——调节铜稳态。

如果把肝脏健康事业比作一座大山，调节铜稳态的策略无疑是新开辟的光明小径，到达山顶的路虽然艰辛，但每一步都充满了希望。说不定这条小径能引领我们突破传统治疗的局限，为肝脏健康开辟新的天地！

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参考文献

[1] Zhao, Z., Lucero, M. Y., Su, S., Chaney, E. J., Xu, J. J., Myszka, M., & Chan, J. (2025). Activity-based sensing reveals elevated labile copper promotes liver aging via hepatic ALDH1A1 depletion. Nature Communications, 16(1), 1794.

[2] Shen, C., & New, E. J. (2015). What has fluorescent sensing told us about copper and brain malfunction?. Metallomics, 7(1), 56-65.