女性衰老整齐有序，男性衰老杂乱无章？以色列顶尖实验室研究揭示：血脂是核心!

最近十年，生理年龄时钟这一领域已经卷得一塌糊涂，数不清的课题组和衰老服务机构纷纷下场，要么进一步推进时钟准确率，要么主打一个更符合本地特色的时钟。

但是！10年前那会儿，基于DNA甲基化的理论预测准确度就已高达96%了[1]，可这些准确率奇高的时钟都不得不面对同一个问题——黑箱。

对于学者们来说，用几百几千个DNA甲基化位点，准确预测一个人的生理年龄，然后呢？位点A、B、C比正常值高了或低了意味着啥？当一个生理时钟纳入越多的指标或者参数，想准确解读这些结果的难度也就越大。

此时，以色列魏茨曼研究所的Eran Segal教授打算反其道而行之，他们不追求一个最准确的时钟，而追求一个好理解的时钟。而在这样一个非主流的预测模型中，他们惊讶地发现——女性的衰老过程似乎比男性要更有规律[2]。

但凡要说起生理年龄时钟的研究，那就不得不介绍构建时钟的样本，毕竟再牛的算法，没有高质量的数据也是白搭。

在这项研究中，Eran Segal教授下血本招募了一万名40-70岁的健康个体，男女比例接近1:1，调查内容涵盖了每个志愿者的主要生理指标（血脂、免疫系统、肝肾功能、骨密度等）和环境因素（饮食习惯、睡眠情况等）：

看到这个实验设计的第一眼，派派的DNA立马就动了，下意识反应就是搞一个多元线性回归把这些数据整合起来。可这样一来，就背离了Eran Segal教授要做一个“好理解的时钟”的初衷。

所以他们的做法就非常地朴实无华——把所有的指标归类为14个系统（心血管系统、血脂系统、免疫系统等），每一个系统独立构建时钟，而且女性数据只构建女性时钟，男性数据只构建男性时钟，互不打扰，各预测各的。

通过这种相对纯粹的时钟，理论上研究者们不仅能判断出某个人的各项生理指标相当于什么年龄，更重要的是，还能知道：哪些系统会同步衰老，哪些系统却各行其道？在不同性别中，衰老的“多米诺骨牌”又是如何依次倒下的？

可谁曾想，就是这些看似简单的时钟，令学者们发现了一个意想不到的现象。

具体来说，纵观这14个时钟的预测结果，发现除了虚弱指标以外，其他13个时钟在预测女性生理年龄时的表现都要优于男性。这说明可能在很多生理途径上，女性表现出了更规律的衰老模式。

然而，事情有这么简单吗？

为了解释这一新奇的发现，学者们作出了一个猜测——女性体内多个生理系统的整体协同性、系统间的关联性要比男性更强。

啥意思？派派打个比方就懂了，把人体比作一个复杂的机器，代谢、骨密度、心肺功能等每个系统就是一个齿轮，那么：

女性系统：齿轮之间紧密啮合，转动高度同步。

男性系统：齿轮之间的连接可能较为松散，同步性较低。

当多个系统高度相关时，年龄一旦发生了变化，多个指标就会“你侬我侬”地携手共进退，这种“多重确认”提高了信号的可靠性。

为了验证这一设想，学者们将14个时钟所评估的生理年龄，两两之间做了相关性分析，发现女性生理系统两两间显著相关的多达28个，而男性中，显著相关的仅有13个。

尤其是女性的血脂，与其他大多数生理系统都显著相关，考虑到基于血脂指标构建的时钟是14个时钟里最准确的，或许可以说，女性血脂单一指标就能反映女性身体大部分的衰老状态。而男性血脂仅与其他3个生理系统相关，显示出明显的性别差异：

然而派派认为，这种解释还不够有说服力，因为这些年龄时钟是基于各个独立生理系统分别建模的，女性在各个独立系统的预测中都表现更好，似乎不足以解释系统间的高度协同能够导致独立时钟的预测准确度会提高。

一波未平一波又起，学者们之后的另一项分析结果“看起来”更是直接与先前的结果产生了冲突。

在介绍这个“冲突”之前，咱先来梳理一下，通常来说，当我们得出“女性的生理时钟比男性更准确”这一结论时，我们就很容易推理出以下信息：

女性生理指标随着年龄增长的变化更有规律

在年龄以外的其他因素影响下，女性生理指标的波动比男性更小

女性对外界刺激有更强的缓冲能力，基础生理状态更稳定

基于以上3点，按理说本研究所使用的这些生理指标在女性群体中应该有更小的个体差异

然而……

学者们分析了14个时钟的预测结果（即这14个生理系统的衰老程度）在每个年龄段内的衰老异质性，这些异质性就代表了衰老速度的个体差异。

按照之前的推理，女性的衰老异质性理应比男性低吧？可是结果却出人意料：

除了衰弱(Frailty)这一项男性异质性高于女性，女性异质性在免疫系统、肝功能、肾功能、睡眠特征四项上都比男性高，其他项目则是男女旗鼓相当：

这……这不对吧，看起来女性衰老速度的个体差异整体而言居然高于男性，这不是矛盾了？对于这种看似矛盾的结果，Eran Segal教授并未在论文中做出讨论。因此派派在进一步了解了分析方法后发现，这似乎并非不能解释。

我们可以用以下两个场景来理解这些“矛盾”的结果：

No.1

场景A：预测男性生理年龄

实际年龄：50, 51, 52, 53, 54

预测年龄：51, 51.2, 51.4, 51.6, 51.8

在这种场景下，男性的衰老异质性（衰老速率的个体间差异）虽然低，但是预测的准确度也低。

No.2

场景B：预测女性生理年龄

实际年龄：50, 51, 52, 53, 54

预测年龄：49, 51, 53, 55, 57

在这种场景下，女性的衰老异质性虽然高（人与人之间的衰老速率很不均一），但是预测的准确度也高，因为它更好地捕捉到了年龄变化的趋势。

通过这样的分析，我们或许可以得到更深一层的启发：

女性的生理衰老在个体间的差异更大，但变化规律更明确（纵向相关性更强）

男性的生理衰老在个体间的差异更小，但变化规律更模糊（纵向相关性更弱）

这让派派不由地联想到那些经典的男女差异：

图注：突击检查！在座的男读者能准确认出伴侣的口红色号吗！

最后让派派用一段话作结：

就像一座城市的不同街区在时间的冲刷下呈现出不同的老化痕迹，人体的各个系统也以不同的速率和模式衰老着。令人惊讶的是，这种衰老模式带有明显的性别烙印。

在女性中，从血脂到肝脏，从免疫到骨骼，都显示出更清晰的年龄相关变化。仿佛时间在女性身上留下的足迹更容易被追踪。

其实相比起这项研究本身，派派更关注这个10000人的样本，因为在Eran Segal教授的计划中，他们将每两年随访一次这些受试者，持续25年。

因此可以说这个项目的真正价值，现在还基本没有体现出来，往后每过两年，这批数据的含金量都会涨一截（如果他们顺利完成了随访的话）。相信到时候，这批万人数据将会带来更多关于衰老的启示。

参考文献

[1] Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol 2013; 14:R115.

[2] Reicher L, Bar N, Godneva A, Reisner Y, Zahavi L, Shahaf N, Dhir R, Weinberger A, Segal E. Phenome-wide associations of human aging uncover sex-specific dynamics. Nat Aging 2024.