衰老才是癌症“罪魁祸首”！Science重磅：偷走的你寿命的，远比你想象的强大

如果消灭了癌症，人类能多活几年？

说到抗老延寿，人们首先会想到的是认知敏捷、耳聪目明、鹤发童颜……但事实上纵观人类历史，平均寿命的增加可能并不仰仗于这些因素，而是那些影响时代的重大疾病的攻克。

比如，清朝挑选下一任君王的重要因素之一就是“是否已经从天花中幸存”，因为这很可能决定这位皇帝能活多久。“出过花”的康熙活了69岁，就成为了中国史上在位时间最长的皇帝。

从一场风寒都要命的古代到大部分疾病都能治愈的现代，寿命翻番的同时人类战胜了很多疾病，当代人的大boss也就逐渐演变成了——癌症！近日，一篇发表在Science上的重磅研究揭示了癌症和衰老之间的交互作用，并从中成功揪出了一个“两头拱火”的“小坏蛋”：IL-1。

当被问到一种癌症是怎样产生的，比如我国第一大癌肺癌，大部分人可能会提到环境因素，如吸烟、PM2.5……没错，这些的确是诱发肺癌的重要因素，但在它们的隐藏下，还有一个关键因素往往会被遗漏——衰老。

研究者们将相同数量的肺癌细胞移植到不同年龄小鼠体内就会发现，随着时间的推移，老年鼠体内肿瘤的生长会更快、更多，表现出明显更严重的肿瘤负担。

而且，这种对癌症的“纵容”直接导致了小鼠存活时间的锐减，带瘤生存的中位时间从30天锐减到18天。

图注：衰老能促进癌症的进展并降低“患鼠”的存活时间

就这？还没完呢，研究者们对包括进展在内的肺癌及其治疗全流程进行了仔细全面的检查，发现除了进展，其他环节……都会因为衰老加速！

发病概率上升

炎症是衰老过程的“老熟人”，但当衰老个体体内的炎症因子如IL-6等增加，他们的肺癌风险也会随着上升，说明衰老对癌症的发病在一定程度上存在促进作用；

图注：肺癌风险随着炎症因子的增多而上升

治疗效果下降

近几年，免疫检查点阻断疗法成为治疗癌症的热门之选，只因为它能让被癌细胞“蒙骗”的免疫细胞擦亮眼睛行动起来！

图注：PD1（位于免疫细胞）和PDL1（位于癌细胞等）是一对常见的免疫检查点，其结合能让免疫细胞解除对对面细胞的戒备

“道高一尺魔高一丈”，癌细胞模仿普通细胞逃过免疫细胞的“追杀”，免疫检查点疗法就能再次激活免疫杀伤细胞督促它们去干活，然后衰老就能再次让这种“督促”效果大打折扣……

复发概率提高

即使是治好了的肿瘤也有一定的复发风险，显然，衰老也能促进癌症的复发：老年肺癌治愈患者复发的比例更高，比相对年轻的患者高了近89%！

图注：衰老极大增加了癌症的复发率

预后效果

最后的最后，熬过了前面的发病、进展、治疗和复发最终迎来了抗癌的胜利，衰老还要在预后这里挖最后一个坑：癌症治好了，不代表对身体的损伤消失了呀！与年轻个体相比，衰老个体通常会表现出更差的预后，包括致残、并发症和死亡等。

通过数据这么一对比，衰老危害顿时就更恐怖了啊喂！但仅有这些是不够，只有找到了真实的“衰癌之桥”，才能从根源出发，将因衰老诱发的癌症及其死亡扼杀在摇篮里。于是研究者们依旧以肺癌为例，但这次从衰老的肺部环境出发，展开进一步探索。

任何东西用时间长了都会老旧，衰老的肺也是这样。研究者们发现，与7周龄（约为人类五、六岁）相比，72周龄（约为人类五、六十岁）小鼠就会出现肺泡（肺的功能小单位）密度降低、血管渗漏等问题。

图注：老年小鼠或出现肺泡密度降低、血管渗漏等问题

吓人但看上去和肺癌的发生关系不大？别急，在这个过程中，有一种重要的细胞——AM（肺泡巨噬细胞）也发生了悄悄的改变。

哺乳动物的大部分免疫细胞都游荡在血液里充当“巡逻队”的角色，但还有一部分像AM这样的格外特殊：它们天生就住在某种器官里从不离开，在这里占据绝对的优势，只为这一个器官服务，且与这个器官互生互利。

图注：紫色是AM细胞，左为正常肺组织，右为肺癌组织

占据肺常驻免疫细胞90-95%[2]的AM主要功能是维持组织稳态、清除病原体和协调肺部先天免疫[3]，作为肺功能的重要维持者，AM的存在或消失都会产生巨大的影响。

随着年龄的增长，AM数量显著下降至原来的1/4，而且降得最猛的还是能分化产生成熟AM的胚胎AM细胞，直接釜底抽薪让AM难以为继。

图注：衰老个体体内AM减少

那AM没了，谁来抵御随时可能出现的内忧外患（内源的癌细胞等和外源的病原体等）？

本着“哪个免疫细胞上不是上”的想法，身体从骨髓送来了许多髓系祖细胞样细胞（MP），并催促它们赶紧分化出一批单核细胞衍生的巨噬细胞（mo-macs，简称MM），来填补同为巨噬细胞的AM空缺。

看着是补上了，但肿瘤证明，这些“替补”是真的不堪一击。和用AM把控整个抗癌战斗大局的年轻小鼠相比，用MM的老年小鼠在面对癌症威胁的时候招来的更多是Treg细胞，即“主和”的调节型T细胞，而不是杀伤力强、一言不合就是干的CD8 T细胞和NK细胞。

图注：移植了老年小鼠骨髓的小鼠肺里MP显著增多，但移植了年轻小鼠骨髓的小鼠肺里MP和MM都减少，肿瘤进展也被缓解

这还怎么打？成也免疫，败也免疫，年轻时候的肺能自给自足，且其中的免疫细胞态度强硬、高效打击一切威胁；老了的肺就只能接受身体其他部位的接济，收到的还是一批中看不中用的软柿子。

甚至不需要癌症出手，“肺部被掏空”的老年个体可能连严重一点的呼吸道感染如COVID-19等都解决不了，更容易发展成急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，甚至危及生命[4-5]。

到这里，衰老背后的促癌真相已逐渐从迷雾中显现出了身影，但衰老不可避免，那又该怎样才能避免这样的结局？研究者感觉这条“纽带”里似乎还缺了点什么关键点，于是又去给这些替补的MP和MM做了个全方位基因检测。

他们在一众或上调或下调的差异表达基因中顺利抓住了最显眼的白细胞介素1家族（IL-1，包含细胞因子如IL-1α、IL-1β和它们的受体IL-R1等）：在一部分肺MP细胞中IL-1α和IL-1r的基因表达水平上升，而在所有肺MP和肺MM细胞中，IL-1β的表达量都上升。

相应的，在老年肺癌小鼠的肺组织内，研究者们也找到了更高水平的IL-1细胞因子水平。

图注：老年小鼠的MP和MM高表达IL-1α、IL-1β和IL-1R

至于为什么表达IL-1就会促进癌症？研究者们发现，是因为随着年龄的增长，骨髓造血祖细胞里的DNA甲基转移酶 3A（Dnmt3a）显著下调，这种变化能促进其IL-1受体（即IL-R1）的表达，使其表达水平显著高于其他血细胞如局部先天性和适应性免疫细胞等。

当IL-1R与IL-1α/β因子结合，表达IL-1R的细胞就会被激活，这种激活在先天性和适应性免疫细胞身上是获得杀灭非正常细胞的能力，但在骨髓造血干细胞身上则是增殖分化，产生普通、没啥杀伤力的血细胞。

图注：老年个体骨髓造血祖细胞里的DNA甲基转移酶 3A（Dnmt3a）显著下调

于是，来自MP和MM的IL-1α/β因子就成为了一种天然的筛选机制，能强势出击的不被激活，而能批量生产“软柿子”的被激活，抗癌能力自然降低。

当研究者们用IL-1α、IL-1β和IL-1R1的抗体或拮抗剂来治疗老年肺癌小鼠，发现还真都能产生显著的延缓老年个体肺癌进展效果。其中，IL-1α抗体效果比IL-1β抗体好，而能拮抗IL-R1、并以此同时干扰IL-1⍺ 和 IL-1β 信号传导的阿那白滞素才是最厉害的。

图注：阿那白滞素

总之，在IL-1信号的花式阻断作用下，不管是衰老还是年轻的肺癌小鼠存活率都提高了，而且不只是肺癌，在别的肿瘤小鼠模型如肠癌、胰腺癌等中，阿那白滞素也都能发挥不错的治疗效果。

看完整个研究，回到开头的问题：如果消灭了癌症，人类能多活几年？

据2020年统计，肺癌在全人类的发病率为12.2%[6]，假设按照每人次降低5年寿命计算，那如果能消灭文中所提到的这种、会被衰老大幅加强的癌症，按照简单计算，就能将全人类平均寿命提高0.61岁，抵得上我国目前健康中国计划近3年的努力[7]。

图注：2019年平均为77.7岁，预计到2035年为平均81.3岁，约为平均每年增加0.225岁

从这项研究中我们可知，衰老和癌症恶性循环的问题，那反过来，解决了衰老问题，又能将癌症患者的寿命延长多少？把正向循环量算上，又能延长多少？恐怕很难计算出来，但派派知道，那将会是人类未来的希望。

科技发展不断加速，或许通过未来的研究，这两者都有希望得到解决呢？

参考文献

[1] Park, M. D., Le Berichel, J., Hamon, P., Wilk, C. M., Belabed, M., Yatim, N., Saffon, A., Boumelha, J., Falcomatà, C., Tepper, A., Hegde, S., Mattiuz, R., Soong, B. Y., LaMarche, N. M., Rentzeperis, F., Troncoso, L., Halasz, L., Hennequin, C., Chin, T., Chen, E. P., … Merad, M. (2024). Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺-driven emergency myelopoiesis. Science (New York, N.Y.), eadn0327. Advance online publication. https://doi.org/10.1126/science.adn0327

[2] Matsui, T., Taniguchi, S., & Ishii, M. (2024). Function of alveolar macrophages in lung cancer microenvironment. Inflammation and regeneration, 44(1), 23. https://doi.org/10.1186/s41232-024-00335-4

[3] Ye, L., Gao, Y., Mok, S. W. F., Liao, W., Wang, Y., Chen, C., Yang, L., Zhang, J., & Shi, L. (2024). Modulation of alveolar macrophage and mitochondrial fitness by medicinal plant-derived nanovesicles to mitigate acute lung injury and viral pneumonia. Journal of nanobiotechnology, 22(1), 190. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02473-w

[4] Chen, S. T., Park, M. D., Del Valle, D. M., Buckup, M., Tabachnikova, A., Thompson, R. C., Simons, N. W., Mouskas, K., Lee, B., Geanon, D., D'Souza, D., Dawson, T., Marvin, R., Nie, K., Zhao, Z., LeBerichel, J., Chang, C., Jamal, H., Akturk, G., Chaddha, U., … Merad, M. (2022). A shift in lung macrophage composition is associated with COVID-19 severity and recovery. Science translational medicine, 14(662), eabn5168. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn5168

[5] Li, F., Piattini, F., Pohlmeier, L., Feng, Q., Rehrauer, H., & Kopf, M. (2022). Monocyte-derived alveolar macrophages autonomously determine severe outcome of respiratory viral infection. Science immunology, 7(73), eabj5761. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abj5761

[6] Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a cancer journal for clinicians, 71(3), 209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

[7] Bai, R., Liu, Y., Zhang, L., Dong, W., Bai, Z., & Zhou, M. (2023). Projections of future life expectancy in China up to 2035: a modelling study. The Lancet. Public health, S2468-2667(22)00338-3. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/S2468-2667(22)00338-3