咖啡抗衰的功臣还有葫芦巴碱？

如果让你来评判抗衰界最“热门”的方向是什么，你会怎么选？从历史底蕴、重要程度、应对干预方法、大众认可度……等多层面来看，NAD+一定能占有一席之地！

而在如此热门的NAD+研究圈子里，有这么一位隐藏高手，以代谢之根基度衰老之困顿，年纪轻轻却已有NAD+抗衰相关顶刊《Nature》在握，还能化身桥梁链接研究机构和企业的力量集中发力……这是什么“神仙”老师？

别急，就在今年11月即将开幕的时光派第五届衰老干预论坛，派派有幸邀请到了这位来自新加坡国立大学杨潞龄医学院的传奇老师：Vincenzo Sorrentino为我们分享他最近在衰老领域上所取得的学术突破！

不过在此之前，让我们先睹为快，看一看Vincenzo Sorrentino教授“开挂”般的科研故事。

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在“抗衰之旅”开端之前，Sorrentino 也只是芸芸“科研人”中再普通不过的一位，在求学阶段，Sorrentino的主要研究方向是人体代谢与疾病，具体的说，研究的是低密度脂蛋白胆固醇（LDLR）的代谢[1-2]，没错，就是那个在血管里制造斑块的坏脂肪。

图注：研究的一小部分内容

就在他完成学业，戴上博士帽的那一刻，命运的齿轮悄然启动，将他引向了一个全新的研究领域：一位大佬级的抗衰科学家相中了他对代谢研究的独特见解，向他伸出了橄榄枝——抗衰领域赫赫有名的Johan Auwerx教授！

他在代谢、能量平衡、胰岛素信号传导以及衰老的分子机制等方面有着深远的研究，而Sorrentino辛苦学习多年的基础代谢正好在Johan Auwerx教授的课题组有用武之地。

此时，Johan Auwerx教授正对着阿尔兹海默症这一复杂疾病的研究难题深感挑战重重，他急需一个具备创新思维和扎实研究基础的人才来帮助他一起攻克这项实验。

而Sorrentino的出现，仿佛是命运的有意安排，让Auwerx教授看到了破解难题的新希望。自此，世界线开始收束，这位日后的Sorrentino教授即将在抗衰老研究的舞台上腾飞！

初到瑞士洛桑联邦理工学院的Sorrentino不仅得到了Johan Auwerx教授的青睐，而且被分配到的研究项目也是集代谢和抗衰领域中双热门的NAD+代谢途径，从此，在恩师和兴趣的双重驱使下，Sorrentino开始在该领域崭露头角。

图注：NAD+调控衰老全景图

在研期间，凭借着自己的代谢研究基础和老师的指点，Sorrentino敏锐觉察到，似乎可以通过调节线粒体功能和NAD+代谢来维护细胞的蛋白质稳态，从而对抗衰老以及衰老相关疾病的负面影响[3]？

说干就干，他尝试用NAD+的前体—烟酰胺核糖（NR）处理阿尔茨海默病模型线虫，发现NR不仅激活了线粒体应激反应以及自噬系统，还改善了蠕虫的活动能力与寿命。最关键的，阿尔兹海默症最具代表性的Aβ蛋白聚集和斑块的形成显著减少！

图注：NR处理改善线虫健康状态

不仅线虫，在小鼠上的实验也验证了他的想法。给阿尔茨海默病模型小鼠补充NR后，小鼠的线粒体应激反应与自噬通路均被激活。大脑中的 β 淀粉样斑块显著减少，认知功能有所改善，表明 NR 治疗能够减轻阿尔茨海默病的病理特征并改善健康状况。

图注：NR处理改小鼠认知

最终，他的这项研究成果在《Nature》杂志上发表，自此，他本人也在衰老生物学有了第一缕可闻之名。

一炮而红后，Sorrentino也顺利从瑞士洛桑联邦理工学院毕业，随后就被自己的导师介绍到了瑞士洛桑雀巢科学研究所担任小组负责人。

没错，就是那个卖咖啡、牛奶的百年食品龙头企业雀巢。2011年，雀巢从传统食品行业中另辟蹊径，开始拓展新的业务版图—雀巢健康科学。它介于传统食品和药品之间，使用营养学的方法，找寻治疗和预防不同疾病的契机。

巧了不是，作为瑞士本土“老字号”，雀巢在健康科学领域的开端就是抗衰领域的热门——NAD+，不惜抛出巨额钞票对NAD+进行战略性投资。

不仅先后收购了ChromaDex（NR研究）和Amazentis（用于线粒体健康的尿石素A），还赞助了Johan Auwerx教授的研究，于是出师于Johan Auwerx教授课题组、以NAD+研究小小出名了一把的Sorrentino无缝衔接进了雀巢，开启了新的研究之旅。

图注：ChromaDex产品

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雀巢科学研究所不仅花大手笔投入营养科学，而且也在积极寻求与全球顶尖学术机构的合作，共同探索人类抗衰老的征途。在雀巢的几年培养了Sorrentino的大局观念和国际视野，于是当雀巢找上了新加坡国立研究院开启联手合作的时候，Sorrentino也积极参与推进，于是就有了现在的Sorrentino教授。

最为一个老龄化问题格外严重的国家[4]，全球首个由政府力挺的长寿医学门诊——NUHS健康长寿研究中心就坐落在新加坡，也就是Sorrentino教授目前的“就职单位”了！。

图注：NUHS主要负责人Brian Kenndy教授，也是本次时光派第五届衰老干预论坛的嘉宾之一

2022年，Sorrentino教授以NUHS杨潞龄医学院生物化学系和健康长寿 TRP 助理教授的身份，继续与雀巢科学研究所携手，深入探究人类衰老，而这次他瞄准的对象是肌肉衰老—肌肉萎缩症[5]。

Sorrentino教授发现，肌肉萎缩症患者的血清中，有一种物质葫芦巴碱的水平显著低于健康个体，且水平与肌肉质量、握力和步速呈正相关。

图注：肌肉萎缩症患者中葫芦巴碱的含量显著降低

为啥千挑万挑挑中了个葫芦巴碱呢？葫芦巴碱主要来源于中草药葫芦巴的种子，但其更常见、更广泛的来源其实是咖啡豆！雀巢爸爸打钱！

在进行基因富集分析后，Sorrentino教授发现，葫芦巴碱还与骨骼肌中线粒体氧化磷酸化途径相关，或许增强肌肉健康，又会和NAD+代谢途径、线粒体功能有关？

图注：基因富集分析

大胆猜想，小心求证，Sorrentino教授通过一系列缜密的实验发现，葫芦巴碱能提高衰老线虫的NAD+水平，增加线粒体DNA含量和线粒体呼吸功能；此外，葫芦巴碱还能改善老龄线虫的肌肉纤维完整性，减少瘫痪，提升自发活动能力。

图注：葫芦巴碱提高衰老线虫的NAD+水平，改善线粒体功能

这些益处依赖于NAD+合成途径和线粒体去乙酰化酶Sirtuin（也叫长寿蛋白），在nprt-1和sir-2.1基因敲降的线虫中，这些效果消失，说明葫芦巴碱正是通过NAD+代谢途径发挥作用！

图注：葫芦巴碱通过NAD+代谢途径延缓衰老

Sorrentino教授还发现，补充葫芦巴碱后，小鼠骨骼肌中线粒体功能也能有所提升，其瘦体质量、肌肉质量和握力也得到了广泛增强。在高强度收缩实验中，葫芦巴碱缓解了老龄小鼠的肌肉疲劳，显示出了葫芦巴碱强大的抗衰能力！

图注：葫芦巴碱改善小鼠肌肉

目前这篇文章已被Nature子刊Nature metabolism收录，“我们的发现扩展了目前对NAD+代谢的理解，发现葫芦巴碱是一种新型NAD+前体，并增加了使用产生NAD+的维生素建立干预措施的潜力，用于健康长寿和年龄相关的疾病应用。”Sorrentino教授如是说。

参考文献

[1] Sorrentino, V., Scheer, L., Santos, A., Reits, E., Bleijlevens, B., & Zelcer, N. (2011). Distinct functional domains contribute to degradation of the low density lipoprotein receptor (LDLR) by the E3 ubiquitin ligase inducible Degrader of the LDLR (IDOL). The Journal of biological chemistry, 286(34), 30190–30199. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.249557

[2] Sorrentino, V., Fouchier, S. W., Motazacker, M. M., Nelson, J. K., Defesche, J. C., Dallinga-Thie, G. M., Kastelein, J. J., Kees Hovingh, G., & Zelcer, N. (2013). Identification of a loss-of-function inducible degrader of the low-density lipoprotein receptor variant in individuals with low circulating low-density lipoprotein. European heart journal, 34(17), 1292–1297. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs472

[3] Sorrentino, V., Romani, M., Mouchiroud, L., Beck, J. S., Zhang, H., D'Amico, D., Moullan, N., Potenza, F., Schmid, A. W., Rietsch, S., Counts, S. E., & Auwerx, J. (2017). Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature, 552(7684), 187–193. https://doi.org/10.1038/nature25143

[4] Malhotra, R., Bautista, M. A. C., Müller, A. M., Aw, S., Koh, G. C. H., Theng, Y. L., Hoskins, S. J., Wong, C. H., Miao, C., Lim, W. S., Malhotra, C., & Chan, A. (2019). The Aging of a Young Nation: Population Aging in Singapore. The Gerontologist, 59(3), 401–410. https://doi.org/10.1093/geront/gny160

[5] Membrez, M., Migliavacca, E., Christen, S., Yaku, K., Trieu, J., Lee, A. K., Morandini, F., Giner, M. P., Stiner, J., Makarov, M. V., Garratt, E. S., Vasiloglou, M. F., Chanvillard, L., Dalbram, E., Ehrlich, A. M., Sanchez-Garcia, J. L., Canto, C., Karagounis, L. G., Treebak, J. T., Migaud, M. E., … Feige, J. N. (2024). Trigonelline is an NAD+ precursor that improves muscle function during ageing and is reduced in human sarcopenia. Nature metabolism, 6(3), 433–447. https://doi.org/10.1038/s42255-024-00997-x